作为药品生产企业的一员，每位员工都有责任和义务了解什么是偏差？且在大大小小的各种审计中，偏差是审计官每次都问到的重要内容。审计官通常会在企业提供的偏差清单中抽取不同级别的案例进行一个接一个的“How”和“Why”的提问。
另外，偏差处理也体现了公司的质量文化，是预防性的还是应激性的？对重复发生的问题是否熟视无睹？非常体现公司质量体系的“健康”程度。本系列内容（分为二期），我们将通过偏差的定义、偏差的处理流程以及处理时限等，和大家一起走进偏差、了解偏差。
1偏差的定义[1-2]
偏差—指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况（Deviation--Departure from an approved instruction or established standard）。
- 定义中的“标准”指制药企业为实现药品质量而建立的各种技术标准，包括但不局限于产品和物料的分析检验标准。技术标准可以体现为各种文件形式，可以直接是程序文件的一部分，可以是独立的技术标准文件，也可以体现为受控模版或其它适当的形式。定义中的程序（指导文件，instruction）指广义“生产”（Manufacturing）活动的程序文件，偏离非“生产” （Production） 类的程序（例如仓储程序和实验室程序）也完全可能导致对产品质量的不良影响。一般而言，偏离分析检验标准的情况通过OOS系统进行管理，偏离“生产” （Manufacturing） 的程序文件和其它技术标准的情况通过偏差系统进行管理。
“偏差”定义的核心是“偏离”，GMP没有区分偏离程度的大小。所有偏离程序或标准的情况都属于偏差的范畴。如果企业在程序中，对生产过程中可能出现的不同正常情况及其预先确定的操作方法进行了描述，则此种情况的出现就应视为正常操作的一部分。在偏差处理中，了解纠正、纠正措施、预防措施的定义同等重要。
▶纠正（Correction，简称C）—为消除已发现的不合格所采取的措施。做到就事论事。
▶纠正措施（Corrective Action，简称CA）—为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施。做到亡羊补牢。
▶预防措施（Preventive Action，简称PA）—为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措施。做到未雨绸缪。
备注：采取纠正措施是为了防止（事件）再次发生，而采取预防措施是为了防止（事件）发生（ISO9000: 2005）。
2偏差的处理流程
根据2023版中国GMP指南，典型的偏差处理流程，如图1所示。
图1. 典型的偏差处理流程示例[1]
以下通过结合图1流程示例以及企业实际常用的偏差处理流程，进行详述。
偏差的发生
清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等是偏差发生和识别的基础，只有当企业已经建立了保证药品安全性、可靠性和质量可控所需的必要文件时，才可能准确地识别偏差。
任何企业，无论设备多先进，管理多严格，在生产过程中都不可避免地存在发生偏差的可能性，但企业首先应通过完善的组织机构，合理的文件系统和充分的人员培训来最大限度地预防偏差的发生，这也是《药品生产质量管理规范》2010修订版第二百四十七条所强调的内容，即：各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生[3]。
偏差的识别与上报
偏差的识别是偏差处理活动的起点。药品生产企业中所有药品生产质量相关人员均应接受岗位相关文件和偏差管理程序的培训，理解偏差概念并具备识别偏差的能力。特别是一线操作人员和QA现场检查人员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常关键的。
偏差也可能没有在操作过程中被发现，而是在记录复核或审核过程中被识别出来。在对此类偏差进行调查、定义纠正（Correction）行动和纠正预防措施（CAPA）或偏差趋势分析的过程中，应包括对员工是否具备适当偏差识别能力的评估；必要时应采取适当的改进措施（例如培训、职责或职务的调整等）。
偏差发现时，发现人员应立即在现场记录上对有关偏差进行记录（如记录在批记录中的偏差栏或备注栏。记录信息应包括“4W1H”—When, Who, Where, What, How），并立即报告发生部门的上级领导及QA人员。
偏差发生时，为防止偏差继续扩大或恶化，减少偏差事件对生产物料/设备/区域/方法/程序等的负面影响，并增强对相关潜在受影响产品的控制，偏差发现后需采取紧急措施，如：暂停生产；物料或产品的隔离；物料或产品分段标记；设备暂停使用；紧急避险；设备处理情况或其他的措施等。
偏差的分级
任何偏差都应当评估其对产品质量的影响或潜在影响。根据所发生偏差的性质、范围，对产品质量和体系影响或潜在影响的程度，可将偏差进行分级，一般分为微小、中等、重大三个级别。
质量管理部门应负责决定具体偏差的分级判定，相关部门（包括偏差发生的部门，跨职能调查团队成员等）可以根据其专业知识对具体偏差的分级提出建议。
另外需注意，偏差分级仅仅是偏差管理过程中的一个要素，偏差管理的有效性应根据整个系统的组织和运行情况进行综合评价。
根本原因调查
偏差调查投入的资源，以及调查的深度、广度应与偏差级别相匹配。调查过程可按照时间顺序进行收集数据及/或记录，同时可以结合分析工具、图表等进行描述。
针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正（Correction）和纠正预防措施（CAPA）的前提和基础，基于对根本原因的不同理解，对偏差影响范围和程度、正确的纠正（Correction）和纠正预防措施（CAPA）的判断可能会大相径庭。
如果不能确定问题的真实根本原因，则应识别出最可能的原因并予以解决。
偏差调查常常需要多个领域的专业知识，不仅限于特定单个职能部门（特别是偏差发生部门），组建跨职能团队的意义在于召集所有必要专业领域的人员参与调查，并且保证各个方面的问题都能得以讨论和解决。
偏差影响评估
在识别偏差产生的根本原因基础上，才能对偏差的影响范围和程度进行正确的评估。偏差影响评估通常包括对产品质量的影响，即：直接涉及产品的影响、其他产品的影响、已放行的相关联批次产品的影响；对质量管理体系的影响，如：对验证状态的影响、对上市许可文件/注册文件的影响、对客户质量协议的影响等。
建议纠正行动和纠正预防措施
基于根本原因调查和偏差影响评估的结论，跨职能（跨学科）团队应提出具体的纠正行动以消除偏差的影响。这些措施应明确相关的负责人和执行时限。常见的偏差纠正行动包括降级，返工，销毁，重新包装，重新贴签等。
跨职能（跨学科）团队应同时提出具体的纠正预防措施以防止相同或相似的偏差的发生或再次发生。纠正预防措施也应明确相关的负责人和执行时限。常见的纠正预防措施包括修改程序文件，重新培训，改进相关的系统等。
成品或中间产品的放行不一定需要预先完成偏差调查中确定的所有整改措施或方案（例如当整改方案与需要持续进行的培训、维护保养、工艺研究相关时），但是，质量受权人在进行放行产品决策时，应要获得相关偏差调查和处理的全面信息。对产品质量没有影响的偏差，应要有清晰合理的解释；对于不能排除对产品质量是否有潜在影响的偏差，应要审核根本原因调查的结论、潜在影响的评估结论和跨职能（跨学科）团队确定的整改措施。
批准纠正和纠正预防措施
质量管理部门负责审核批准跨职能（跨学科）团队或独立负责偏差调查和影响评估的人员所建议的纠正行动和纠正预防措施。必要时应对所建议的纠正行动进行补充或修订，以充分保证药品的安全性和有效性。
完成纠正行动
跨职能团队中的相关部门应遵照已批准的方案执行纠正行动。
关闭偏差
批准的纠正行动执行完毕后，跨职能团队应提交纠正行动完成情况的报告，由质量管理部门审核批准。
如果企业的偏差管理程序与CAPA程序是分立的，则在质量管理部门批准偏差调查后，可以结束该偏差的处理，并启动相对应的纠正预防措施（CAPA）跟踪程序。
偏差记录归档
偏差报告完成后，相关记录和报告应及时归档保存，企业应明确规定偏差调查、处理的文件和记录保存的职责、方式和保存期限。
另外，偏差调查、处理文件（包括管理程序、记录表格和趋势分析报告）的保存时限应遵循企业文件管理的规定，一般应不短于相关产品的生命周期；具体偏差的调查、处理记录的保存时限应至少与相关批记录保存时限相当，当一个偏差与多个批次（甚至多个产品）相关时，其保存时限应综合各批次/产品的生产日期和有效期取最长的情况。
以上我们主要详述了偏差的处理流程，下一期将对于偏差的处理时限、偏差与CAPA系统的衔接以及偏差系统的趋势分析和持续改进内容进行分享，期待您的关注！
东曜药业质量管理体系按照中国、美国和欧盟GMP标准要求构建。在偏差处理过程中, 持续关注有效的调查、风险评估、根本原因分析、针对性的CAPA以及患者安全。
参考资料
[1] 药品GMP指南 质量管理体系 4.2 偏差管理.
[2] ICH Q10 Pharmaceutical quality system.
[3] 中国GMP通则.返回搜狐，查看更多
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