背 景
垂体细胞瘤是一种罕见的非神经内分泌肿瘤，起源于神经垂体细胞（称为垂体细胞）。由于其组织学上的低级别形态、生长速度慢和临床病程缓慢，它们在 2021 年WHO分类中被归类为良性肿瘤。它们通常在手术切除后得到控制，手术切除是一线治疗的金标准。复发病例很少见，通常使用放疗或在可能的情况下进行二次手术切除。尽管进行了手术治疗和放疗，但仍出现复发的恶性病例很少见。垂体细胞瘤的分子谱经常显示MAPK/PI3K通路基因的致病突变，而迄今为止尚未描述涉及经典致癌基因的框架内融合。
布格替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已获批用于胸部肿瘤治疗，尤其是治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。该药物尚未用于治疗原发性中枢神经系统肿瘤，关于其对NSCLC相关脑转移瘤疗效的数据也十分有限。据研究人员所知，本文描述了首例对ALK靶向治疗药物布格替尼产生持续临床和影像学反应的病例，该患者被诊断为患有不受控制的、多复发性非典型垂体细胞瘤，该瘤具有EML4-ALK融合。
病 例
患者男，50 岁，无重大疾病史，于 2015 年 3 月就诊，表现为性功能障碍、严重乏力和视力障碍。垂体磁共振成像（MRI）显示鞍上全鞍区肿块，鞍上延伸，交叉受压。病变在T1加权序列上呈等信号，在T2加权序列上呈高信号，钆注射后呈均匀增强（图1）。生化检查显示催乳素水平为 23.7 ng/mL（正常值 <23 ng/mL），无垂体前叶功能不全的证据。根据影像学和生化检查，初步诊断为非分泌性垂体大腺瘤。然而，经过几次解剖病理学检查后，法国国家病理学委员会（RENOCLIP）重新评估了该病例，并根据组织学特征诊断为非典型垂体细胞瘤，包括双极梭形细胞、甲状腺转录因子1（TTF1）和S100的阳性免疫反应、高增殖指数（Ki67高达 15%），以及有丝分裂的存在（图2）。此外，基于第四次手术活检的下一代测序和转录组测序结果显示，没有致癌突变和转录缺失，但存在EML4-ALK融合（5a/b变体）。对第一次手术获得的肿瘤组织进行再次分析，发现存在相同的EML4-ALK融合。EML4-ALK融合的变异等位基因频率在第一次手术和复发时分别为 90% 和 91.5%。
▲图1 治疗步骤的时间线（上）以及肿瘤注射钆后在主要时间点的T1加权磁共振成像的轴向、矢状面和冠状面影像（下）
▲图2 EML4-ALK与5a/b融合的示意图（上）和病理检查结果（下）
图1总结了包括主要干预措施在内的临床过程。患者于 2015 年接受了内镜经蝶窦手术和部分切除术。尽管进行了部分切除，但 11 个月后的随访MRI显示残留肿瘤进展，导致 2017 年又进行了两次内镜切除术，均伴有严重出血。2018 年 3 月进行了放疗（50 Gy），以控制肿瘤的剩余鞍上和海绵状部分。然而，几个月后发现进一步进展。到 2022 年 2 月，患者的病情恶化，出现视力障碍、头晕和认知障碍。MRI证实鞍上显著进展，视交叉和第三脑室受压。第四次手术采用经颅入路进行，但疾病残留仍然存在。切除失败且临床症状无明显改善后，于 2022 年 3 月开始使用替莫唑胺进行化疗。由于神经系统迅速恶化，包括失去交流能力和意识丧失，患者于 2022 年 6 月开始使用布格替尼（180 mg/天，每日一次，连续口服）。未记录任何不良反应。1 周内观察到显著的临床改善，脑部MRI显示有显著反应。1 个月后，患者几乎完全康复，除了前一年报告的视力障碍持续存在。撰写本文时，患者已接受布格替尼治疗 27 个月，临床状态稳定，耐受性良好，随访MRI显示肿瘤持续控制。残留肿瘤体积最小且稳定，但未观察到进一步进展。
讨 论
据研究人员所知，这是垂体细胞瘤中ALK重排的首例报告。尽管之前病变未受控制且进展迅速，但靶向ALK疗法（布格替尼）的敏感性仍通过持续的肿瘤控制得到证实。
垂体细胞瘤与颗粒细胞瘤（GCT）或梭形细胞嗜酸细胞瘤（SCO）一样，属于垂体后叶家族，属于非神经内分泌肿瘤。对于这些非常罕见的肿瘤，流行病学和影像学数据很少：2019 年进行的一项荟萃分析发现，文献中仅报道了 270 例。组织学上，垂体细胞瘤通常呈现正常垂体细胞的形态，即呈梭形和细长细胞排列成束状。与GCT和SCO类似，垂体细胞瘤显示TTF1的核表达，TTF1是正常垂体细胞中表达的标志物。根据WHO 2021分类，垂体细胞瘤被归类为 1 级病变，因为它们的组织学外观为低级别，Ki67指数通常 <5%。本文病例中的肿瘤具有异常高的Ki67指数（15%-20%），特别是在复发时，每HPF有 2-5 个有丝分裂象（图2）。在已发表的最大规模的垂体后叶肿瘤队列中（包括 14 个垂体细胞瘤），只有一个垂体肿瘤表现出高有丝分裂活性，说明这种情况十分罕见。本文的病例还表现出非常不寻常的临床进展，尽管进行了几次手术切除和放疗，但仍然复发，并且在第四次手术后病情进展非常迅速。由于这种情况十分罕见，文献中没有描述复发病例的药物治疗。
此外，下一代测序（NGS）检测未发现致癌突变，但检测到了ALK重排（EML4-ALK融合）。尽管对垂体细胞瘤分子谱的综合研究仅研究了非常小的队列，但有 66% 的病例在MAPK/PIK3通路中存在致癌突变（例如NF1、HRAS或FGFR1）。这些研究未报告影响致癌基因的框内融合。
在成人中，原发性中枢神经系统肿瘤中ALK重排的存在非常罕见。尽管在成人中发病率较低，但多项研究表明，影响ALK、ROS、MET或NTRK基因的基因融合在婴儿高级别胶质瘤中患病率较高，使用基因融合抑制剂可观察到更好的结果。在上一次WHO中枢神经系统肿瘤分类中，实施了包括这些病例（婴儿型半球胶质瘤）的特定WHO诊断。2019 年，Ng等人报道了一例 3 个月大、早产 30 周的女孩，她患有PPP1CB-ALK融合的罕见高级别胶质瘤。此外，与正常脑组织相比，ALK在胶质母细胞瘤的mRNA和蛋白质水平上过度表达，并且与更高的侵袭性有关。
ALK重排和EML4-ALK融合在肿瘤学领域广为人知，尤其是在NSCLC 中。ALK属于细胞表面胰岛素受体激酶超家族。它通过许多下游信号通路发出信号，包括PI3K-AKT、JAK-STAT和MAPK通路，这些通路被称为驱动致癌基因。据研究人员所知，本文描述了垂体肿瘤中首例EML4-ALK融合病例。此外，这种重排也存在于第一次手术的组织中，说明它是驱动遗传事件，而不是肿瘤发展过程中的后天事件。
布格替尼是第二代ALK治疗药物，最近已在NSCLC中进行了研究。目前，该药物用于治疗具有ALK变异（包括融合）的转移性肺癌患者，这些患者在使用第一代ALK抑制剂克唑替尼后病情出现进展或无法耐受。此外，Camidge等人于 2021 年发表的一项III期试验报告称，与克唑替尼相比，布格替尼的无进展生存期更长，并且似乎对NSCLC脑转移患者具有生存优势。这种分子似乎表现出良好的脑渗透性，这解释了它对转移性脑疾病的效果优于克唑替尼。在这种复发情况下缺乏标准的全身治疗，并且在与患者家属权衡风险收益后，研究人员选择给患者使用一种广泛使用的药物布格替尼。该治疗是针对一名临床状况极差且病变快速生长且未受控制、侵袭关键神经结构的患者，作为最后的挽救性治疗。临床和影像学反应超出了研究人员的预期。在引入布格替尼后不久，患者所有症状几乎完全恢复（视力障碍除外）。经过 27 个月的治疗，病情仍得到控制，残留肿瘤极小且无进展（图1）。
总之，据研究人员所知，本文首次报道了一例复发性侵袭性垂体细胞瘤患者接受靶向ALK治疗后缓解延长的病例，该患者携带EML4-ALK融合基因。该患者获益于欧洲癌症研究与治疗组织的一项罕见肿瘤分子分析计划，该计划旨在让患者以个性化的方式获得新疗法。该病例说明了该计划的价值，特别是对于没有标准治疗方法能明确疗效的罕见肿瘤患者。虽然这项研究只是一份关于一名患者的病例报告，但进一步的研究应该集中于描述垂体细胞瘤的基因变异，以评估这种情况下EML4-ALK融合的频率。
参考文献：
Moser PO, Rigau V, Goze C, Ringeard I, Favier V, Darlix A, Boetto J. Sustained Response to Brigatinib in an Aggressive Relapsing Atypical Pituicytoma With ELM4-ALK Fusion. JCO Precis Oncol. 2024 Nov;8:e2400381. doi: 10.1200/PO-24-00381. Epub 2024 Nov 22. PMID: 39576952; PMCID: PMC11608595.返回搜狐，查看更多
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