“坏掉的电池”如何导致大脑退化？线粒体在脑病中的神秘角色
人类大脑是一个高能耗器官，尽管仅占体重的2%，却消耗了全身约20%的能量。而这种能量的主要来源，正是隐藏在细胞中的“微型电池”——线粒体。
线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）将营养物质转化为ATP，为大脑的电信号传递、神经元修复和突触可塑性提供动力。
线粒体的“电池”一旦损坏，大脑的能量供应将受到干扰，进而导致阿尔茨海默病、帕金森病等一系列神经退行性疾病的发生。
线粒体不仅仅是“能量工厂”，更是细胞内的代谢控制中心和氧化应激的调节枢纽。它在调节细胞代谢、控制活性氧（ROS）水平和维持细胞钙离子稳态方面发挥着重要作用。
随着年龄增长、环境压力和基因突变的累积，线粒体DNA（mtDNA）逐渐受损，线粒体的能量生产功能减弱，细胞自噬和修复能力也逐渐下降。
尤其是大脑中的神经元，它们对线粒体的依赖性更强，受损的线粒体会引发一系列的连锁反应。
线粒体在脑病中的核心机制之一是“电子泄漏”引发的氧化应激。在正常情况下，线粒体内的电子传递链会将电子从NADH和FADH2转移到氧分子，生成ATP。
然而，这一过程中，部分电子可能会“跑掉”，与氧气结合生成ROS（活性氧）。过量的ROS会攻击线粒体膜和线粒体DNA，导致线粒体失去稳定性，进一步加剧氧化应激。
这种“恶性循环”被认为是阿尔茨海默病和帕金森病的核心病理机制。
线粒体的自噬（Mitophagy）系统负责清除受损的线粒体，维持线粒体的健康和活性。健康的线粒体会被“打上标签”，通过PINK1-Parkin通路将受损线粒体送入溶酶体分解。
然而，在某些神经退行性疾病中，PINK1和Parkin的功能可能会受损，导致“废旧电池”无法被清除，受损的线粒体继续堆积，进一步损害神经元的正常功能。
例如，帕金森病患者的多巴胺神经元中，PINK1和Parkin的突变会导致受损的线粒体无法被有效清除，这种“有毒废物”的积累直接导致了多巴胺神经元的死亡。
在线粒体损伤的多种病理机制中，线粒体DNA突变是一个关键因素。线粒体DNA不像核DNA那样受到完整的保护，缺乏有效的DNA修复机制，容易受到ROS的攻击。
一旦mtDNA的编码区域发生突变，ATP合成酶、复合物I和复合物III等关键复合物的功能可能受损，直接影响ATP的生产能力。
研究表明，阿尔茨海默病和帕金森病患者的mtDNA突变率显著升高，特别是在黑质区和海马体等大脑关键区域，突变的mtDNA会随着年龄的增长逐渐累积，成为神经退行性疾病的重要病因。
阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是两种与线粒体功能失调密切相关的神经退行性疾病。
阿尔茨海默病的一个显著特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积和tau蛋白的异常磷酸化，而Aβ的积累会直接抑制线粒体的ATP合成，并增加ROS的产生。
Aβ通过与线粒体表面蛋白（如ATP合酶）结合，直接抑制氧化磷酸化的过程，导致线粒体功能障碍。帕金森病中，黑质区的多巴胺神经元对线粒体的依赖程度更高。
帕金森病患者中，线粒体的复合物I的活性显著下降，能量代谢的失衡导致黑质区神经元的死亡。
此外，帕金森病的关键基因PINK1和Parkin的突变会抑制线粒体的自噬系统，无法清除受损的线粒体。
为了修复“坏掉的电池”，科学家们提出了多种治疗策略。抗氧化治疗是一种经典的策略，通过使用抗氧化剂（如辅酶Q10、硫辛酸、白藜芦醇和姜黄素）中和ROS，保护线粒体免受氧化应激的攻击。
研究发现，辅酶Q10可以延缓帕金森病的进程，硫辛酸可以清除线粒体内的自由基，减少线粒体膜的过氧化。线粒体生物发生的激活是另一种策略，AMPK和PGC-1α的激活可以促进线粒体的生成，提升细胞的能量供应能力。
研究发现，二甲双胍和雷帕霉素（Rapamycin）可以激活AMPK通路，从而增强线粒体的生物发生。
此外，线粒体的靶向治疗也在逐步推进，例如靶向线粒体的特定药物（如MitoQ）和线粒体转运技术的研发，尝试将功能正常的线粒体转移到病变的神经元中，恢复其代谢功能。
在基因治疗领域，CRISPR/Cas9技术的出现为修复线粒体DNA突变提供了新的思路。与核DNA不同，线粒体DNA的编辑存在技术挑战，因为线粒体DNA无法通过细胞核中的常规途径修复。
但最近的研究表明，采用特异性线粒体靶向的CRISPR系统，可以将变异的线粒体DNA替换为正常版本，从而恢复线粒体的能量代谢能力。
除了现代生物技术，传统中医理论也与线粒体功能失调的调理有共通之处。
中医的“补肾益脑”理论强调通过调节“肾精”来增强大脑的功能，而“肾主骨生髓，髓通于脑”，这一理论可以从现代线粒体的角度重新解读。
中药中的黄精、何首乌、灵芝等成分中含有白藜芦醇、多糖和三萜类化合物，这些物质已被发现能够激活线粒体的生物发生，促进线粒体的自噬和抗氧化能力。
黄帝内经中的“正气存内，邪不可干”可以解读为体内内环境的稳态平衡，而线粒体的稳态（如钙稳态和ROS平衡）在维持细胞功能中也起到关键作用。
修复线粒体的未来前景令人振奋，科学家们正从基因编辑、抗氧化治疗、代谢调节和线粒体移植等多个方向努力，试图“重启”这台“电池”，为治疗阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病提供新的希望。
未来，通过线粒体的修复，我们或许能够“重启大脑”，不仅能延缓认知退化，还能实现“长寿脑”的健康愿景。返回搜狐，查看更多