自噬是一个紧密协调的过程，它将错误折叠的蛋白质、受损或老化的细胞器以及突变的蛋白质隔离在称为自噬体的双膜囊泡中，最终与溶酶体融合，导致隔离成分降解。早期研究结果表明自噬在癌症中具有双重作用，越来越多的研究有助于加深对自噬影响癌症发生和进展的潜在机制的理解。现在人们普遍认为自噬会抑制肿瘤的发生，但有证据表明，在已建立的肿瘤中，不受控制的细胞生长和增加的代谢活动需要自噬的支持，从而导致自噬依赖性以维持肿瘤。此外，自噬在肿瘤细胞本身(内源性)和周围基质(外源性)中具有重要功能，这两者都对肿瘤生长和耐药性有影响。总体而言，自噬的效果似乎取决于肿瘤分期、特定致癌突变和细胞环境。考虑到自噬在癌症生物学中的关键作用，它成为癌症治疗的新靶点。
1. 纳米受体通过模拟选择性自噬受体促进突变型p53蛋白降解
在一些癌症中，突变型p53促进肿瘤的发生、发展、转移和耐药性，靶向蛋白质降解被视为一种有效的治疗策略。然而，缺乏特定的自噬受体限制了这一点。广州南方医科大学广东省人民医院医学研究所Longping Wen团合成了模仿选择性自噬受体的仿生纳米受体(NRs)[1]。NRs既具有靶向所需蛋白质的成分，突变p53结合肽，也具有增强降解的成分，阳离子脂质。多肽可以结合突变型p53，而阳离子脂质同时靶向自噬体并提高自噬体的形成水平，增加突变型p53的降解。NRs在体外和患者来源的异种移植卵巢癌模型中得到了证实(图1)。这项工作强调了通过蛋白质降解治疗疾病的可能方向。
图1 在ES-2卵巢癌模型中，NRs显著提高化疗疗效
2. 溶酶体靶向纳米粒子聚集逆转癌症免疫治疗的免疫抑制肿瘤微环境
纳米技术在临床实践中证明了其巨大的应用价值。受未降解物质过度积累引起的溶酶体肿胀的启发，安徽医科大学第二附属医院Qi Liu团队提出了一种用于癌症治疗的溶酶体靶向聚集纳米颗粒(LTANP)[2]。通过合理设计表面组成、性质和颗粒间相互作用，LTANP在癌症细胞的溶酶体中实现了有效的肿瘤积聚和选择性靶向聚集，导致不可恢复的溶酶体肿胀，并最终诱导癌症细胞的溶酶体膜透化(LMP)。进一步的分析表明，纳米粒子聚集介导的LMP可以通过损害自噬溶酶体途径、引发强烈的抗肿瘤免疫反应和在黑色素瘤模型中将肿瘤免疫原性从“冷”逆转为“热”来有效触发免疫原性细胞死亡(ICD)(图2)。此外，LTANP可以与临床批准的程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体结合，进一步释放T细胞介导的抗肿瘤免疫，显著增强抗肿瘤性能，抑制肿瘤复发和转移。这项工作展示了合理设计的纳米结构在直接对抗癌症方面的潜力，并为开发先进的基于纳米颗粒的癌症治疗提供了新的见解。
图2 LTANP靶向溶酶体聚集，诱导LMP和ICD用于癌症免疫治疗
3. 侵袭性淋巴瘤对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的反应与慢性选择性自噬相关
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种侵袭性、高度异质性的癌症。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂阻断B细胞受体(BCR)信号传导，对依赖慢性活性BCR信号传导促进致癌NF-κB的DLBCL的某些分子亚型特别有效。DLBCL的MCD基因亚型通常在BCR亚基CD79B和先天免疫适配器MYD88L265P中发生突变，对化疗有抵抗力，但对BTK抑制剂有异常反应。然而，对BTK抑制剂反应的潜在机制知之甚少。德国法兰克福歌德大学医院Thomas Oellerich团队发现MCD DLBCL中存在一种非规范形式的慢性选择性自噬，其靶向泛素化的MYD88L265P，以TBK1依赖的方式降解(图3)[3]。MCD肿瘤获得遗传和表观遗传改变，从而减弱这种自噬性肿瘤抑制途径。相比之下，BTK抑制剂促进MYD88L265P的自噬降解，从而解释了它们在MCD DLBCL中的特殊临床益处。
图3 慢性选择性自噬调节MCD DLBCL中My-T-BCR信号通路
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参考文献
[1]Huang X, Cao Z, Qian J, et al. Nanoreceptors promote mutant p53 protein degradation by mimicking selective autophagy receptors. Nat Nanotechnol. 2024;19(4):545-553. (IF=38.1)
[2]Xing Y, Yang J, Peng A, et al. Lysosome Targeted Nanoparticle Aggregation Reverses Immunosuppressive Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy. Adv Mater. Published online October 2, 2024. (IF=27.4)
[3]Phelan JD, Scheich S, Choi J, et al. Response to Bruton's tyrosine kinase inhibitors in aggressive lymphomas linked to chronic selective autophagy. Cancer Cell. 2024;42(2):238-252.e9. (IF=48.8)返回搜狐，查看更多