编者按：
随着全球糖尿病发病率的上升，临床实践发现，传统的1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）分类已不足以涵盖当前的临床需求。许多患者同时表现出T1DM和T2DM特征，这种状况被称为双重糖尿病。早在20世纪60年代，就有学者提出了双重糖尿病的概念，随着时间的变迁，双重糖尿病的定义逐渐发生变迁。在最近举办的中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（CDS2024）上，国家代谢性疾病临床医学研究中心、中南大学湘雅二医院代谢内分泌科李霞教授就双重糖尿病这一议题进行了深入讲解，以期为临床提供更准确的治疗指导。
专家简介
李霞 教授
主任医师 博士生导师
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任
国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任
中华医学会糖尿病学分会委员
中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组副组长
中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委
湖南省医学会糖尿病学分会副主任委员
1型糖尿病联盟副主席
湖南省科技创新领军人才；湖南省青年科技奖获得者
主持科技部重大研发计划、国家自然科学基金等10余项基金
获得国家科技进步二等奖、湖南省科技进步一等奖等
长期从事糖尿病与免疫方面的临床和基础研究
部分T1DM患者存在肥胖和胰岛素抵抗，表现为双重糖尿病
T1DM作为糖尿病的一个亚型，在全球范围内影响着约900万人，占全球糖尿病患者总数的2%。其中，亚洲人群占到了全球T1DM患者的30%[1]。T1DM在不同年龄段的分布并不均匀，15~39岁和40~64岁年龄段的患者比例最高，分别占35%和43%[1]。近年来，随着生活方式的变化，我国T1DM的发病率呈现出明显的上升趋势。研究表明，环境因素如病毒感染（特别是柯萨奇病毒）、肠道菌群、疫苗接种、饮食习惯、牛奶蛋白和维生素D摄入等，均与T1DM的发病率增加相关[1]。
一篇发表在Current Diabetes Reports杂志上的文章指出，在T1DM的发病机制中，胰岛素抵抗与自身免疫的交互作用起着关键作用（图1）。胰岛素抵抗也是T1DM的一个特征，可能会加速β细胞丢失，影响对β细胞应激的免疫反应（自身免疫）调节，且其强度随免疫原型而变化。另一项研究也显示，T1DM患者的胰岛素敏感性通常低于正常人群[1,2]。
图1. 胰岛素抵抗与自身免疫的交互作用
胰岛素抵抗可能导致T1DM患者存在相关的代谢紊乱，如超重（9.5%~29.3%）、肥胖（3.9%~14.6%）、高血压（4.8%~20.8%）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（6.1~21.2%）、高甘油三酯（TG）（5.6 %~17.3%）和代谢综合征（3.2 %~28.6%） [3-6]。同时，胰岛素抵抗还会增加糖尿病的心血管风险、微血管并发症和死亡风险（图2）[1]。研究发现，胰岛素抵抗越强，大血管疾病/糖尿病视网膜病/糖尿病肾病的发生风险越高[1]。
图2. 胰岛素抵抗与T1DM的心血管风险和死亡密切相关
高糖毒性是T1DM发生胰岛素抵抗的重要因素，可能导致葡萄糖清除率（GDR）下降，胰岛素治疗虽能改善这一状况（尤其在T1DM的“蜜月期”），但可能导致高胰岛素血症（图3）[1]。此外，胰岛素治疗还可能引起体重增加，匹兹堡糖尿病并发症流行病学研究指出，18岁以上的T1DM患者超重和肥胖患病率显著增加，其中超重患病率从29%增加到42%，肥胖患病率从3%增加到23%[8]。
图3. T1DM的胰岛素抵抗与高胰岛素血症密切相关
对于此类存在遗传家族性胰岛素抵抗（具有T2DM家族史）、获得性（生活方式）胰岛素抵抗或T1DM诱导的胰岛素抵抗（高糖毒性、血糖波动、胰岛素治疗后导致的体重增加和高胰岛素血症）的T1DM患者，则被称为“双重糖尿病”[1]。
双重糖尿病导致不良预后，影响因素复杂
胰岛素抵抗和肥胖是T1DM患者心血管结局和全因死亡风险的重要因素。在T1DM患者中，强化胰岛素治疗虽改善了血糖控制，但体重增加可能会增加心血管风险[1]。DCCT/EDIC研究中经过14年的随访发现，胰岛素强化治疗组中体重增加显著的患者比体重增加较少的患者，心血管疾病（CVD）风险增加了2倍[9]。肥胖不仅增加T1DM患者的死亡风险，还与CVD和心力衰竭（HF）风险的增加有关[10]。瑞典的一项队列研究结果显示，体重指数（BMI）超过25 kg/m2与全因死亡率、主要CVD和HF的风险增加相关。此外，也有研究发现，T1DM合并代谢紊乱者的颈动脉内中膜厚度增加，肌肉脂肪比（FMR）也与T1DM的胰岛素抵抗有关，这可能是动脉粥样硬化的重要标志[1]。
图4. T1DM合并代谢紊乱者的颈动脉内中膜厚度增加
T1DM患者中的胰岛素抵抗受多种因素影响相关，除超重、肥胖、中心性肥胖、高血压、血脂异常、代谢综合征和葡萄糖清除斜率（eGDR）异常外，还可能与慢性炎症、IGF-1水平、氧化应激、表观遗传改变、胰岛素治疗、遗传易感性、糖毒性和脂毒性、种族、年龄、性别、T1DM病程及自身抗体等多种因素有关。其中病程作为影响T1DM胰岛素抵抗的独立危险因素，使得T1DM的胰岛素抵抗随病程的延长而增加[1]。此外，也有研究显示，具有T2DM家族史的T1DM患者可能表现出更高的胰岛素抵抗[1]。
双重糖尿病面临诊疗困境，亟待进一步研究
依照《2022年糖尿病分型诊断中国专家共识》，糖尿病可分为以下几种分型，T1DM、T2DM、妊娠期糖尿病、单基因糖尿病、继发性糖尿病、未定型糖尿病；其中T1DM起病年轻、体型消瘦、胰岛功能差、依赖胰岛素治疗等，而T2DM起病较晚、体型超重/肥胖、存在胰岛素抵抗、不依赖胰岛素治疗等，当二者特征共存时，需要考虑双重糖尿病[11]。
随着时间的推移，双重糖尿病的诊断标准经历了一系列变迁。1991年，Lancet杂志首次提出“双重糖尿病”，将诊断为T1DM且至少有一名亲属患有T2DM的患者视为双重糖尿病。2005年，Journal of Autoimmunity杂志将就诊时同时具有T1DM和T2DM临床特征、诊断存疑的非典型患者，纳入双重糖尿病的范畴。2007年，Trends in Endocrinology and Metabolism进一步明确了双重糖尿病的定义，患者需同时包括T2DM的临床特征（如体重过重、血脂异常、高血压等）和T1DM的临床特征（如多尿、烦渴、体重减轻、糖尿病酮症酸中毒等）并伴随肥胖和存在胰岛自身抗体，且抗体数量和滴度均减少，或存在T1DM或T2DM家族史（非必需）。2012年，Nature Reviews Endocrinology将那些诊断为T1DM但具有T2DM特征的患者（如日均胰岛素剂量高、胰岛素治疗期间体重增加、高血压、低eGDR、低HDL-C水平以及至少两名亲属患有T2DM等）也归类为双重糖尿病。2019年，Diabetes Obesity and Metabolism杂志进一步将诊断为T1DM兼具T2DM家族史且存在超重、代谢综合征以及伴随胰岛素抵抗（尤其eGDR<8mg/kg/min）的患者纳入双重糖尿病的诊断标准[1]。
同时，目前对于肥胖T1DM患者的辅助治疗药物有限，但研究进展带来了一些希望。其中二甲双胍可以改善T1DM患者的胰岛素抵抗、BMI和脉搏波传导速度（PWV）（图5），可酌情用于BMI≥25kg/m2的10岁以上T1DM患者。而钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为良好的降糖药物，研究发现可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.4％、空腹血糖1.14mmol/L、体重2.68kg、收缩压3.37mmHg，并减少基础胰岛素4.2单位，但对于治疗胰岛素抵抗和CVD并没有任何证据，且目前在中国尚未获批用于T1DM治疗[1]。
图5. 二甲双胍可以改善T1DM患者的胰岛素抵抗、BMI和PWV
胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为降糖领域的“新起之秀”，一项回顾性队列探究了司美格鲁肽治疗新发T1DM患者的疗效，结果显示，经控制饮食和司美格鲁肽治疗1年后，所有人在3月内停用餐前胰岛素，7例患者在6月内停用基础胰岛素，患者C肽水平增加1.05±0.40ng/ml，TIR为89±3%，没有报告低血糖和糖尿酮症酸中毒（图6）[12]。此外，TriNetX平台的一项5年回顾性队列也探究了GLP-1RA在真实世界的应用，结果显示GLP-1RA降低HbA1c0.5%，GLP-1RA治疗组在第3年体重下降最显著，但在第5年略有增加。因此仅限于在特殊情况下，才可考虑酌情加用[1]。
图6. 司美格鲁肽治疗T1DM患者的回顾性队列研究
结语
部分T1DM患者存在肥胖和胰岛素抵抗的情况，被称为“双重糖尿病”。双重糖尿病不仅与微/大血管并发症和死亡率的风险增加有关，也可能加速β细胞丢失，影响胰岛素敏感性，导致体重增加、进一步增加心血管结局和全因死亡风险等。目前，肥胖在T1DM患者中非常普遍，但辅助治疗药物有限，如二甲双胍和GLP-1RA均未在中国获批用于T1DM治疗，亟待进一步研究。
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