乳酸化修饰，这种由糖酵解的代谢产物乳酸分子通过共价键与蛋白质上的特定氨基酸残基结合介导的修饰类型，近年来在生命科学研究领域引起了广泛关注。乳酸化的发现揭示了代谢物与蛋白质之间相互作用的复杂性，拓宽了我们对蛋白质功能调控机制的理解。
乳酸化修饰在多种疾病的发生发展中发挥作用，如癌症、免疫疾病、神经疾病、心血管疾病、代谢疾病及发育生物学等。据不完全统计，在2024年影响因子超10分的乳酸化研究论文一共70篇，这些文章发现乳酸化对表观遗传、细胞命运、多种生理过程（基因表达调控、信号转导、细胞增殖与分化等）的调控作用及提出新的疾病治疗策略等，为生命科学领域带来了新的研究视角（图1）。
图1. 2024年乳酸化文章总汇（IF>10）
以下展示的是部分高分文献的合集（表1）
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对于乳酸化的研究，我们也可以结合多组学的思路进行探讨：
（1）靶向能量代谢：乳酸化的主要驱动力是乳酸盐，这是Warburg效应的副产品。已经证明，乳酸水平的升高——在癌细胞中观察到的范围从10到30 mM——是乳酸化形成所必需的（Li et al., 2024a）；
（2）定量蛋白质组学：可以关注任何影响糖酵解的因素，特别是乳酸脱氢酶A （LDHA）的活性，都可以调节乳酸化水平（Li et al., 2024a）；
（3）转录组学：乳酸化是一种酶促反应。乳酸化是酰化的一种，与组蛋白上的乙酰化具有多个共有修饰位点。有趣的是，几种催化乙酰化的酶也与乳酸化有关 （Jing et al., 2024）；近期文献也发现一些新型的乳酸转移酶如AARS1/2、TIP60、CBP等（表2）；
表2. 介导乳酸化修饰的酶
（4）单细胞转录组：可以聚焦在某一类型的细胞发生能量代谢失调，方便在之后的研究中采用该细胞类型做后续验证性实验（Li et al., 2024b）；
（5）ChIP-Seq测序：对于组蛋白或者转录因子的乳酸化修饰位点，可采用对应的位点特异性抗体，通过ChIP-Seq或者CUT&Tag测序挖掘表观遗传调控机制（Zhang et al., 2019；Li et al., 2024b；Pan et al., 2022）；
（6）相互作用质谱（IP-MS）：通过寻找靶蛋白相互作用的蛋白，打通上下游信号通路。
图2. 乳酸化修饰的多组学联合方案
接下来，我们就以今年Nature上发表的文章“NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance”和Science上“Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis”为例，结合多组学和湿实验，总结一个乳酸化研究的整体研究方案，以飨读者。
图3. 乳酸化修饰的整体研究方案
乳酸化修饰是乳酸发挥功能的重要方式，参与糖酵解相关细胞功能、巨噬细胞极化、血管功能、线粒体、神经系统调控等重要生命活动，可为肿瘤、心血管、发育、神经等领域的研究指引新方向。随着研究的深入，乳酸化修饰在疾病治疗中的潜力将进一步被挖掘，期待未来更多的突破性发现。
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参考文献：
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