【导读】癌症相关成纤维细胞（CAFs）具有多种促肿瘤功能，是肿瘤耐药的关键因素。
12月28日，郑州大学第一附属医院与伦敦国王学院研究人员合作共同在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“THBS2 + cancer-associated fibroblasts promote EMT leading to oxaliplatin resistance via COL8A1-mediated PI3K/AKT activation in colorectal cancer”，本研究发现THBS2在泛癌水平与CAF活化、上皮-间充质转化（EMT）和化疗耐药呈正相关。结合单细胞RNA测序和空间转录组学分析，研究人员确定THBS2特异性来源于CAFs亚群，称为THBS2 + CAFs，在CRC中，THBS2可以通过胶原通路与恶性细胞相互作用来促进奥沙利铂耐药性。机制上，THBS2 + CAFs特异性分泌的COL8A1与耐药恶性细胞上的ITGB1受体直接相互作用，激活PI3K-AKT信号通路，促进EMT，最终导致CRC对奥沙利铂耐药。此外，升高的COL8A1促进了EMT和CRC对奥沙利铂的耐药，这可以通过ITGB1敲低或AKT抑制剂减弱。 综上所述，这些结果表明了THBS2 + CAFs通过激活EMT在促进结直肠癌对奥沙利铂耐药中的关键作用，并为克服结直肠癌中奥沙利铂耐药的新策略提供了理论基础。
背景信息
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结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，每年新增病例超过 190 万例。除了手术干预外，化疗仍是结直肠癌治疗的重要手段，旨在缩小肿瘤并防止其未来生长和扩散。奥沙利铂是一种基于铂的化疗药物，在多种癌症的治疗中被广泛使用，尤其是结直肠癌、卵巢癌（OV）、胃癌（STAD）和胰腺癌（PAAD）。奥沙利铂与额外的化疗药物，如氟尿嘧啶和/或伊立替康，共同构成了 FOLFOX 或 FOLFIRINOX 方案，已被批准作为晚期和转移性结直肠癌的一线治疗方案。但是，基于奥沙利铂的化疗在结直肠癌的临床治疗中仍面临着严重的耐药性挑战。因此，找到有效克服这种耐药性的方法并提高治疗效果至关重要。
COL8A1 与 ITGB1 相互作用使奥沙利铂耐药
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为了探究 COL8A1-ITGB1 的潜在相互作用能力，研究人员进行了分析以确认 COL8A1 与 ITGB1 之间的结合活性。结构可视化显示，氨基酸水平上的特定相互作用有助于 COL8A1-ITGB1 复合物的稳定性。研究结果共同表明 COL8A1-ITGB1 复合物具有强大的结合亲和力和结构完整性。此外，实验共免疫沉淀（Co-IP）证实 COL8A1 可直接与 ITGB1 相互作用，从而共同导致耐药性的产生。同样，SubMap 也显示 COL8A1-ITGB1 得分高的患者更有可能对化疗不敏感。为了实验验证该观察结果，研究人员对结直肠癌细胞进行体外培养，分别加入 COL8A1 或 siITGB1，结果表明 siITGB1 能够削弱 rhCOL8A1 促进奥沙利铂耐药的作用。在体内实验中，添加 siITGB1 能显著降低肿瘤体积和重量。此外，伤口愈合和迁移实验发现，结直肠癌细胞在接触 siITGB1 后迁移和侵袭能力下降。蛋白质印迹法证实，COL8A1 水平升高可上调 N-钙黏蛋白、SNAIL 和波形蛋白，下调 E-钙黏蛋白，而与 siITGB1 联合使用则降低了上皮间质转化标志物的水平。综上所述，这些结果表明 COL8A1 可通过 COL8A1-ITGB1 与恶性细胞直接相互作用，刺激恶性细胞获得对奥沙利铂的耐药性。
COL8A1 与 ITGB1 相互作用导致奥沙利铂耐药
研究还表明，COL8A1 与 ITGB1 直接相互作用可激活 PI3K-AKT 通路并促进上皮间质转化，从而导致结直肠癌对奥沙利铂产生耐药性。
结论
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本研究揭示了THBS2 + CAFs在奥沙利铂耐药中的关键作用，并强调了其作为克服CRC中奥沙利铂耐药的预测性生物标志物和治疗靶点的潜力。
【参考资料】
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