我国妇幼药物临床试验现状分析

我国妇幼药物临床试验现状分析

来源

《 中国新药杂志》 2024年 第33卷第22期

作者

张普雯，刁莎，刘峥，杨楠，何思颐，余勤，曾力楠，张伶俐

四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心/儿童药物四川省重点实验室；

国家药品监督管理局药物制剂体内外相关性技术研究重点实验室；

出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室；

四川大学华西临床医学院；

四川大学华西药学院；

四川大学华西第二医院国家药物临床试验机构；

四川大学华西医院中国循证医学中心

摘要

目的：分析我国妇幼药物临床试验开展情况，探讨妇幼药物临床试验面临的困难与挑战。

方法：检索国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台，截止时间为2023年6月30日。筛选妇幼药物临床试验，提取药物类别、临床试验分期、试验状态、适应证等信息，其中适应证采用ICD⁃11编码工具分类，通过描述性分析方法，计算频数与构成比。

结果：共收集妇幼药物临床试验1174项，占全部登记注册试验的5.7%。妇幼药物临床试验年注册量整体呈上升趋势，平均年增长率为13.4%。妇产科药物临床试验994项，儿科药物临床试验213项。按照药物类别统计，妇产科药物临床试验中化学药物占比最大（87.5%），儿科药物临床试验中则是生物制剂占比最大（41.0%），中药/天然药物临床试验在妇幼药物临床试验中占比最少，在妇产科药物临床试验中占1.6%，儿科药物临床试验中占21􀆰6%。按照临床试验分期统计，妇产科药物临床试验中生物等效性试验占比最大（68.5%），上市后Ⅳ期临床试验占比最少（1.3%）。儿科则以Ⅲ期临床试验为主（44.1%），生物等效性试验占比最少（0.9%）。按照试验状态统计，儿科药物临床试验完成率低于妇产科药物临床试验（妇产科：65.7%；儿科：33.8%）。按适应证统计，妇产科药物临床试验以感染性疾病为主（30.1%），是位列第2位肿瘤药物临床试验的3.5倍。儿科药物临床试验主要集中在疾病预防（17.4%）和呼吸系统疾病（17.4%），是位列第3位内分泌、营养或代谢疾病的2倍。

结论：我国妇幼药物临床试验注册量逐年增加，但存在药物种类分布不均衡、覆盖病种局限、儿科药物临床试验完成率低等问题。未来需要进一步推动妇幼药物临床试验发展，改善妇女儿童用药环境。

关键词

妇幼健康；妇产科；儿科；药物临床试验

妇女儿童健康是全民健康的基础，是人类发展的重要基石。我国已将妇幼健康列入“健康中国2030”战略目标，同时妇幼健康指标也是联合国可持续发展目标的一项重要内容[1]。《2021~2030中国妇女儿童发展纲要》指出[2]，要求到2030年，全国孕产妇死亡率下降到12/10万以下，全国新生儿、婴儿和5岁以下儿童死亡率分别降至3.0‰，5.0‰和6.0‰以下。而目前研究表明[3]，2022年我国孕产妇死亡率已降至15.7/10万、婴儿死亡率降至4.9‰、5岁以下儿童死亡率降至6.8‰，虽然以上指标均降至历史最低，但距离2030年目标还有差距，因此，仍需改善相关妇幼健康指标，提升妇幼健康水平，以实现妇幼健康目标任务。

世界卫生组织曾指出，使用适宜药品每年可避免810万例5岁以下儿童死亡[4]。一项基于178项Cochrane系统评价的证据图谱也表明：药物是改善孕产妇健康水平最主要的干预措施[5]。因此，药物在改善妇幼健康方面起着至关重要的作用。而药物临床试验能够为评价药物的安全性、有效性提供可靠的循证证据[6]。此外，了解药物临床试验的开展现状对于创新药物的研发、提升药物临床试验质量、推动药物临床试验进程有着重要意义。因此，本研究基于国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台，收集妇幼药物临床试验登记信息，分析我国妇幼药物临床试验开展现状，以期为我国妇幼药物临床试验开展提供参考。

资料与方法

1 资料来源

国家药品监督管理局药品审评中心药物临床试验登记与信息公示平台（http：//www. chinadrugtrials. org. cn/index. html）注册登记的妇幼药物临床试验信息。

2 方法

2.1 检索策略

登录平台，进入高级查询，在适应证框中依次限定检索词为“孕”、 “女”、 “产”、 “妇”、“儿”、“幼”，检索时间为平台建立至2023年6月30日。

2.2 纳入与排除标准

纳入标准：药物适用人群、受试者均包含女性和儿童的药物临床试验。排除标准：①受试者仅为成年男性的药物临床试验。②重复的临床试验。③信息不完整的临床试验。

2.3 资料筛选与提取

采用Excel软件排除重复的临床试验项目后，根据预先设定的纳入与排除标准对药物临床试验进行筛选，排除与本研究不相关的临床试验后，对纳入的临床试验项目进行数据录入：①逐条录入临床试验项目的药物类别（中药/天然药物、化学药物、生物制品）。②录入临床试验分期：生物等效性（bioequivalence，BE）试验及Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验和其他。“其他”：平台试验分类和分期显示“其他”或未进行说明的临床试验项目（包括药动学/药效学试验、流行病学研究、补充申请注册、验证性临床试验等）。试验分类为“生物等效性试验”和试验分类其他说明中为“生物等效性试验”的均归为生物等效性试验。③根据平台显示的受试者人群，逐一录入临床试验项目的人群特征：受试者包含女性，受试者包含儿童或其他。④根据世界卫生组织（WHO）的死因与疾病统计ICD⁃11编码工具（https：//icd. who. int/ct11/icd11_mms/zh/release）对所纳入药物临床试验项目的适应证分类。

2.4 统计分析

通过描述性分析方法，采用Excel软件统计计数资料的频数与构成比。

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结果

1 筛选流程及结果

截至2023年6月30日，平台共登记注册项目20778项。基于上述检索策略，经去除重复、筛选后最终收集1174项临床试验项目，具体筛选收集流程如图1所示。

2 妇幼药物临床试验注册概况

截至2023年6月30日，注册妇幼药物临床试验1174项，占全部登记注册试验的5.7%。其中妇产科药物临床试验（药物适用人群、受试者均包含女性）994项，占84.7%，儿科药物临床试验（药物适用人群、受试者均包含儿童）213项，占18.1%，33项药物临床试验项目既包含女性受试者又包含儿童受试者。

我国妇幼药物临床试验随时间变化趋势见图2，2013—2023年10余年间，妇幼药物临床试验项目数总体呈现上升趋势，平均年增长率为13.4%。妇产科药物临床试验项目登记数量逐年增加，趋势基本与妇幼药物临床试验一致。而儿科药物临床试验则呈波动趋势，总体上变化不大，每年注册登记的药物临床试验数目远低于妇产科药物临床试验，且均小于30项。

2.1 妇产科药物临床试验注册概况

本研究纳入妇产科药物临床试验994项，占平台总注册量的4.8%，以生物等效性试验为主，占比超过50%（占68.5%），其次为Ⅰ期药物临床试验（占15.7%），上市后Ⅳ期临床试验占比仅1.3%，具体临床试验分期见图3。

图3中其他包括药动学/药效学试验、流行病学研究等。重复计数Ⅰ/Ⅱ期临床试验为4项，Ⅱ/Ⅲ期临床试验为2项。

在已注册的妇产科药物临床试验中，化学药物占比最高，为87.5%；其次为生物制品，占比为10.9%；中药/天然药物占比最少。已完成的临床试验占65.7%，正在开展的研究占30.1%，见图4。从表1得知，就药物临床试验完成率而言，化学药物完成率最高，为67.9%，3种药物中，中药/天然药物完成率最低，为25.0%。总体上看，仍有228项（22.9%）妇产科药物临床试验尚未招募或正在招募受试者。

根据WHO设定的“对死因与疾病统计的ICD⁃11工具”，对已注册妇产科药物临床试验的适应证进行分类，其统计结果见图5。整体上看，感染性疾病或寄生虫疾病相关的妇产科药物临床试验数目最多（301项，30.3%），其次为肿瘤（84项，8.5%）、呼吸系统疾病（67项，6.7%）、泌尿生殖系统疾病（56项，5.6%）。值得一提的是，在“影响健康状态或与保健机构接触的因素”一类里，涉及“避孕”适应证的药物临床项目有64项（6.4%），涉及“辅助生殖”有18项（1.8%），涉及“接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗”有15项（1.5%）。然而适应证涉及围产期的药物临床试验（“妊娠、分娩或产褥期”）仅有11项，占比1.1%。

图5中“症状、体征或临床所见，不可归类在他处者”主要指疼痛、发热等临床症状。“影响健康状态或与保健机构接触的因素”主要指避孕、辅助生殖、麻醉、接种疫苗预防疾病等临床行为方式。

2.2 儿科药物临床试验注册概况

本研究纳入的儿科药物临床试验共213项，占总注册量的1.0%，如图6所示。不同于妇产科药物临床试验，近半数的儿科药物临床试验的分期为Ⅲ期临床试验（94项，44.1%），其次为Ⅱ期药物临床试验（60项，28.2%），而生物等效性试验占比最少（2项，0.9%）。图6中其他包括药动学/药效学试验、流行病学研究等。重复计数：Ⅰ/Ⅱ期试验为6项，Ⅱ/Ⅲ期试验为4项。

平台注册登记的儿科药物临床试验药物类别见图7。与妇产科药物临床试验以化学药物为主不同，儿科药物临床试验中生物制品类的临床试验最多（100项，46.9%）。与妇产科药物临床试验相似，中药/天然药物占比最少（46项，21.6%）。儿科药物临床试验已完成的研究仅占3成左右（33.8%），62.4%的临床试验在进行中，其中近一半（99项，46.5%）的临床试验仍未完成受试者招募工作，由此可见，儿科药物临床试验受试者招募困难。不同药物类别的临床试验的完成率见表2，生物制品临床试验的完成率最高（41.0%），中药/天然药物（30.4%）和化学药物（25.4%）的临床试验完成率相差不大。

目前，平台上所登记的儿科药物临床试验适应证主要集中在影响健康状态或与保健机构接触的因素（54项，25.4%）、呼吸系统疾病（37项，17.4%）、内分泌及营养或代谢疾病（16项，7.5%）领域内。其中，在影响健康状态或与保健机构接触的因素中，涉及接种疫苗预防疾病的共有37项，占17.4%，涉及术前或操作前镇静的共有7项，占比3.3%，具体数量分布见图8。

图9为儿科药物临床试验中疫苗所涉及8种类型及数量分布特征，从图中可以看出，疫苗类儿科临床试验主要集中在轮状病毒疫苗（11项）、HPV疫苗（11项）以及肺炎球菌疫苗（7项）这3类疫苗上。

图8中“症状、体征或临床所见，不可归类在他处者”主要指腹泻、儿童特发性矮小（生长激素正常）等临床症状或体征。“影响健康状态或与保健机构接触的因素”主要指术前或操作前镇静、接种疫苗预防疾病等临床行为方式。

讨论

本研究基于药物临床试验登记与信息公示平台，纳入妇幼药物临床试验项目，结果发现，妇幼药物临床试验数目逐年增长，2022年已注册的妇幼药物临床试验数目是2013年所注册的3倍左右。然而，据《2022中国卫生健康统计年鉴》统计[7]，2021年医疗卫生机构妇幼相关门急诊人次数占总门诊人次数的16.42%（妇产科：8.01%；儿科：8.41%），结合本研究结果，妇幼药物临床试验仅占全部登记注册试验的5.7%（妇产科：4.8%；儿科：1.0%），说明我国妇幼药物临床试验数目仍有待增加，尤其是儿科药物临床试验亟待优化。由于妇幼人群本身的特殊性，给药物临床试验的开展带来了挑战。在药物临床试验设计方面，孕产妇、儿童处于特殊生理过程，药理学、毒理学等评价难度大大增加，增加了临床试验设计的难度。此外，在实施方面，妇幼药物临床试验的高伦理学要求也不容忽视。2016年，我国卫生健康委员会发布《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法（征求意见稿）》明确指出：针对儿童与孕产妇的临床试验，应对儿童、孕产妇等予以特别保护，因此在伦理审查时，相较于针对其他成人的研究更为严格[8]。为规范孕产妇及儿童此类特殊人群的伦理学审查，美国FDA分别出台了专门针对孕产妇和儿童的伦理考量指南[9-10]，然而我国尚未出台指导妇幼药物临床试验伦理审查的具体标准，因此妇幼药物临床试验的开展面临巨大考验。

其次，本研究发现，2022年已注册的妇幼药物临床试验数目是2013年所注册的3倍左右，平均年增长率为13.4%，这也进一步说明我国妇幼药物研发能力有所改善，但仍相对不足。国家此前已经出台了一系列支持妇幼药物研发的政策：2014年5月，原国家卫生计划生育委员会等六部门出台的《关于保障儿童用药的若干意见》中特别指出了“鼓励儿童药物研发”[11]，后续2016年由国家药物政策与基本药物制度司公布的《首批鼓励研发申报儿童药品清单》[12]，现已更新至第4批[13]，鼓励和支持儿童创新药物的研发；自2021年，国家科技部特设立国家重点研发计划“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项[14]，鼓励妇幼相关临床疾病诊治及药物研发。尽管如此，未来仍需加大对妇幼药物研发的支持力度。

此外，妇产科药物临床试验的完成率为65.7%，儿科药物临床试验完成率为33.8%，儿科药物临床试验完成率仅为妇产科药物临床试验的一半左右。一项随机抽取了来自中国、美国、欧洲、日本190项ClinicalTrials. gov（CTG）网站注册（2019—2014年）的药物临床试验数据表明，我国总体药物临床试验完成率为50%[15]，在抽样选取国家或地区中最低。结合本研究结果，提示目前我国妇产科药物临床试验完成率基本达到总体水平，而儿科药物临床试验完成率低于平均水平。本研究中儿科药物临床试验完成率较低，一方面可能是因为部分试验录入平台时间有延迟，存在更新迟缓的情况；另一方面则因为我国儿科药物临床试验存在推进困难的问题。从受试者招募的角度来看，本研究表明46.5%的儿科药物临床试验处于尚未招募受试者或受试者招募阶段，由此可见，儿科药物临床试验完成率低，很大程度上可以归结为儿童受试者招募困难。儿童属于弱势群体，参与药物临床试验获取知情同意需要征得监护人的同意，因此，监护人的意愿对于儿科药物临床试验受试者招募十分重要。我国一项纳入300例儿童患者监护人的横断面调查显示[16]：临床试验风险和额外的治疗费用是患儿监护人拒绝参与临床试验的主要原因。此外，家长对于临床试验认知不足也会成为其拒绝参与临床试验的原因，他们通常会选择标准治疗方式或其他替代治疗，而很少选择参加药物临床试验[17]。另外，国家药品监督管理局出台的《药物临床试验质量管理规范》中指出：当儿童有能力做出同意参加临床试验的决定时，还应当征得其本人同意[18]。但儿童对临床试验风险和知情同意书内容的理解能力有限，对参与试验的自主性认识不足，无法做到完全知情同意[19]，也给临床试验的受试者招募工作带来一定的困难。为提升监护人或儿童参与临床试验的意愿，美国FDA在官方网站上特设立儿科板块，通过展现儿科药物临床试验的科普文章，使各方更加了解临床试验内容，促进受试者的招募[11]。针对儿科药物临床试验推进困难的问题，我国也采取了积极的措施，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）已为儿科药物临床试验开启了优先审评审批通道，提高伦理审查效率[17]。此外，药审中心于2021年发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》中指出，对于国内外指南已明确推荐的儿童药物，但尚未得到批准应用于儿童的药物，将利用回顾性研究或真实世界数据支持儿童用药，从而解决临床试验中受试者招募困难以及伦理的问题，进而推动临床试验的进展[20]。

中医药作为我国的文化瑰宝，国家极其重视中药的发展，出台了一系列政策促进中药药物临床试验的开展[21-22]。然而，本研究结果表明，目前我国妇幼药物临床试验开展仍然以化学药物、生物制品为主，中药/天然药物占比最少。在已注册的妇幼药物临床试验中，中药/天然药物临床试验在妇产科药物临床试验中仅占1.6%，在儿科药物临床试验中占21.6%。此外，中药/天然药物临床试验受试者招募完成率也较低（妇产科25.0%，儿科30.4%）。尽管目前已有研究调查了影响中药药物临床试验受试者招募的因素，但后续仍需更多的研究来促进中药临床试验受试者招募，提高中药临床试验的完成率[23]。近年来，生物制品临床试验尤其是疫苗临床试验不断增多，说明我国生物医药市场不断发展，市场广阔，这一点在儿科药物临床试验中显得尤为突出（生物制品类儿科临床试验在三类药物临床试验中占比最高，为46.9%）。就妇幼药物临床试验分期来说，药物上市后Ⅳ期临床试验占比较少（妇产科1.3%，儿科13.6%），多集中在Ⅰ~Ⅲ期以及生物等效性试验，说明在药物上市后，企业持续监测药物在扩大样本人群中有效性与安全性的动力不足，这也进一步表明我国药物上市后再评价体系的水平有待加强。我国尽管在政策方面已有《药物临床试验质量管理规范》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《药物警戒质量管理规范》等相关法规，但尚缺乏指导药物上市后再评价的法规[24]，建议制定Ⅳ期临床试验相关制度，以指导性文件形式科学引导企业开展研究工作[25]，并完善过程的监督和管理工作，提高药品上市后再评价的效率，保障患者用药的安全性和有效性。

从药物临床试验适应证来看，妇产科药物临床试验以感染性疾病、肿瘤、泌尿生殖系统疾病多见，与我国女性疾病负担基本一致[26]。另外，近年来避孕相关药物临床试验数量不断增多，而涉及围产期药物临床试验占比较少，这可能与孕产妇处于妊娠前后特殊阶段不宜过多给药以免影响胎儿健康状态有关[27]。就儿科药物临床试验的适应证而言，主要集中在呼吸系统疾病和疫苗领域。与本研究结果类似，一项针对某医院2015—2019年儿科住院患者的回顾性研究也表明，呼吸系统疾病患儿数量位列所有儿科疾病首位[28]。此外，疫苗类临床试验不断增多，同时也促进了生物制品类药物临床试验的创新与发展[29-30]。因此，就目前来看，我国妇幼药物临床试验的适应证仍以常见疾病为主，病种有限。未来需要开展更多适应证的妇幼药物临床试验，带动妇幼创新药物研发，提供妇女儿童用药证据，扩充用药适应证，满足妇女儿童的临床治疗需求。

本研究也存在一定的局限性：仅能反映平台建立以来的妇幼药物临床试验现状，未能反映妇幼药物临床试验自开展以来的情况。此外，虽然国家药品监督管理局明确规定，所有药物临床试验均应在药审中心提交注册登记，在试验期间申办者应当持续更新登记信息，试验结束后及时登记相关结果等信息，但仍有少数申办方存在数据登记不全或有误、更新滞后的问题，给研究结果造成影响。

综上所述，我国妇幼药物临床试验注册数量呈逐年上升趋势，但存在药物种类分布不均衡、覆盖病种局限、儿科药物临床试验完成率低等问题。建议未来多措并举，提升妇幼药物研发能力，拓展妇幼药物适应证，优化妇幼药物临床试验设计，提升妇幼药物临床试验完成率。出台妇幼专用中药/天然药物临床试验激励政策，促进中药类临床试验发展，平衡与化学药物、生物制品的差距。完善药物上市后再评价体系，保障妇女儿童用药安全。

参考文献

详见 《中国新药杂志》 2024年 第33卷第22期

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