专题笔谈│ 垂体柄中断综合征诊治进展
朱 岷，朱高慧
中国实用儿科杂志 2024 Vol.39（12）：930-933
摘要
关键词
垂体柄中断综合征；垂体功能评估；垂体激素替代治疗；垂体发育异常
通信作者：朱岷，电子信箱：zhumin323@hotmail.com
垂体柄中断综合征（pituitary stalk interruption syndrome，PSIS）是一种明显的垂体发育缺陷，特征性磁共振成像表现包括连接下丘脑和垂体的垂体柄纤细或中断，垂体前叶发育不全或不发育，后叶异位（或缺失）。可为前脑无裂畸形（holoprosencephaly，HPE）谱系的温和形式。具有高度异质性的临床表型，表现为不同程度垂体功能低下，不同种类单一或联合垂体激素缺乏（combined pituitary hormone deficiency，CPHD）所产生的系列临床表现。完全性垂体激素缺乏通常在新生儿期发病，病情重可危及生命。典型的表现是儿童时期不断进展的垂体激素缺乏，甚至可在成年期发展为全垂体功能减退。大多数散发，少数（5%）有家族史 。确切患病率尚不清楚，有报道占生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）治疗数据库中的6.8%；垂体功能低下的成年患者队列中，PSIS的发生率为11.2%，男性与女性的比例接近2∶1。
1 病因和发病机制
1.1 垂体及垂体柄功能 脑垂体由腺垂体（前叶）和神经垂体（后叶）构成。垂体发育是一个复杂的程序化过程，与多种转录因子的作用和相互作用相关。主要涉及3个信号通路：Wnt（调控BMP和FGF的表达）、Sonic Hedgehog（Shh，调控垂体生长及其转录因子）和Notch（促使前叶细胞分化）。腺垂体含有产生生长激素（growth hormone，GH）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、促性腺激素（LH和FSH）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）的特殊细胞类型，神经垂体产生抗利尿激素等激素，它们参与调节人体所有基本生理功能。垂体柄通过下丘脑-垂体门静脉血管和下丘脑下行的神经纤维束连接下丘脑和垂体，运输下丘脑激素到垂体细胞调控垂体激素分泌。因此，胚胎垂体发育异常导致各种形式的先天性垂体功能低下，最常见的是联合多种垂体激素缺乏（CPHD）。
1.2 病因 病因复杂，尚不完全清楚。
1.2.1 围产期不良事件 围产期不良事件可能在PSIS的发生发展中发挥一定作用。大量报道显示PSIS患者存在许多围生期不良事件，如臀位分娩、缺氧、难产等。也有研究认为臀位分娩和新生儿低氧血症可能是垂体异常的结果。
（1）单基因变异：参与垂体器官发生的基因变异：PROP1、PIT1 （POU1F1）、GLI2、SOX2、SOX3、HESX1、LHX3和LHX4、OTX2、PAX6、ARNT2（Webb-Dattani综合征）、CHD7（CHARGE综合征）；神经发育有关的基因变异：ROBO1、PROKR2；前脑无裂症（HPE）相关基因变异：Wnt信号通路（TGIF）、 Shh信号通路（GLI2、 CDON）、纤毛相关基因（GPR161、TTC26）。（2）微缺失或重复：涉及SOX3的Xq26-q27的不同长度的重复或缺失是X连锁垂体功能低下的病因。SOX3是与SRY相关的转录因子，剂量过多和不足与漏斗发育不全和垂体发育不全相关。其他还有17q21.31微缺失（KANSL1）、2p25重复、2q37.1 缺失、15q24微缺失、22pterq11.1四体、12三体嵌合体和18p缺失（TGIF）等；（3）双基因遗传和多基因遗传变异：PSIS患者中发现PROKR2突变和HESX1多态性之间的联系。还发现不同通路的双基因PROKR2和WDR11突变导致PSIS，WDR11是嗅球发生所必需的同源域转录因子，该双基因分别遗传自正常的母亲和父亲。
有研究对24例散发的PSIS中国患者进行了WES检查，以寻找协同遗传相互作用。发现了41个Notch、Shh和Wnt信号通路相关的基因杂合变异，多数患者有多个（最多5个）变异，多位于关键途径相关基因的保守功能域。其中NCOR2 （Notch通路）、NKD2 （Wnt通路）和ZIC2 （Shh通路）的突变最为频繁。其他多基因关联包括DCHS1（神经元迁移）、ROBO2（参与轴突引导）、CCDC88C（Wnt通路的负调控因子）、KIF14（纤毛病）和KAT6A（性发育延迟）。提示PSIS患者的多基因遗传模式，可能是由功能相关基因的复合变异协同作用所致。
1.2.3 遗传与环境因素 少数PSIS可发现确定的基因变异，大多数患者的病因不明。相同的变异在同一家族中，其临床表现、内分泌特征和MRI表现各不相同，基因型-表型不一致比较常见，提示遗传缺陷的外显率可能被其他因素所修饰。说明遗传变异可能是易感因素，需要多因子协同作用，包括多个基因的改变、表观遗传修饰和环境因素结合，最终导致PSIS的各种临床表型。
2 临床表现
PSIS破坏了下丘脑-垂体轴的解剖学完整性和功能，导致垂体激素缺乏，可单一激素缺乏（GH最常见），可多垂体激素缺乏（CPHD），发生频率依次为GH、TSH、ACTH、LH、FSH和抗利尿激素。垂体激素缺乏的程度（轻到重）和数量（孤立GHD到CPHD）进行性加重，最终发展到完全性垂体功能减退。PSIS具有复杂和广泛的临床表型，重者新生儿期危及生命，轻者成人期明确诊断。影像学改变的严重性与临床表型的轻重相关。PSIS主要发生在婴儿期和儿童期，通常出现在生命的前10年，但诊断往往延迟。
2.1 垂体激素缺乏 GHD是最常见的缺陷，几乎所有患者均存在，大多是永久性和严重的缺乏，但也存在非持续性GHD病例。在没有接受GH补充治疗的PSIS的GHD患者中，身高变异很大，多严重矮小，部分患儿尽管GH分泌异常，但仍可保持正常的线性生长。
TSH和甲状腺激素缺乏较常见，多出现在新生儿期或婴儿期，TSH不足随着年龄的增长逐渐加重。血清TSH水平与垂体柄状态或腺垂体高度无关。需要注意PSIS合并中枢性甲状腺功能减退的多数患者，其TSH测量值可能在正常范围内。多合并垂体前叶多种激素的缺乏，但也有TSH分泌的孤立保留的报道。
ACTH缺乏可导致新生儿胆汁淤积症和复发性低钠血症，严重者危及生命。长期缺乏的患者非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率较高且进展迅速，可迅速发展为肝硬化。PSIS患者的ACTH和皮质醇水平明显较低于垂体柄形态正常的CPHD患者。
促性腺激素缺乏通常合并其他多激素缺乏。缺乏程度的差异巨大，完全促性腺激素缺乏患者可表现为新生儿隐睾和小阴茎，青春期缺乏第二性征，轻者可表现为正常促性腺激素性闭经。
2.2 PSIS与肝脏功能 新生儿胆汁淤积症：新生儿期PSIS的常见症状，有助于早期诊断，提示严重的皮质醇缺乏。肝活检发现肝巨细胞形成伴胆管发育不良，无或仅有少量炎症细胞浸润，激素治疗后肝巨细胞可以逆转。研究发现参与胆汁分泌的管状转运蛋白（BSEP、MDR3、MRP2）表达降低。糖皮质激素通过不同的受体（GR、 PXR、 FXR）直接或通过转录因子c-末端结合蛋白（CtBP）调节编码BSEP和MDR3等基因的转录。胆汁淤积与血浆皮质醇水平的严重下降相关，补充皮质醇后，胆汁淤积迅速减少，表明皮质醇缺乏是导致胆汁淤积的主要原因。其他激素如GH或（和）类胰岛素生长因子1（IGF-1）或（和）甲状腺素也可能参与PSIS中胆汁淤积的发生和发展 。
NAFLD：病程长的PSIS肝脏活检显示肝组织被不同宽度的纤维间隔分割成结节。结节内大部分肝细胞呈大泡性脂肪变性。PSIS可导致多种激素缺乏，影响人体正常代谢，与皮质醇缺乏、GH缺乏以及甲状腺功能减退关系密切。在多种机制的协同作用下产生NAFLD 。病程长的PSIS患者NAFLD的患病率较高且进展迅速，可迅速发展为肝硬化。正确的激素替代治疗可明显减少NAFLD的发生。
2.3 年龄相关表现 （1）新生儿和小婴儿：多数足月，出生体重（BW）正常，身长（BL）正常偏低，10%为小于孕龄儿（SGA）。臀位分娩、剖宫产和新生儿窘迫等不良围产期事件的发生率明显高于一般人群。表现为严重CPHD：反复低血糖、不同程度黄疸（胆汁淤积性）和小阴茎、隐睾（男性儿童）、重者肾上腺功能不全危及生命。MRI示结构缺陷重（前叶缺失、垂体柄缺失、后叶异位或缺失）。新生儿胆汁淤积症和低钠血症提示严重的ACTH和肾上腺皮质激素缺乏。短暂或轻微症状的新生儿PSIS可被漏诊（约30%）。可合并先天性垂体外畸形，如中枢神经系统（视隔发育不良、胼胝体部分发育不全、Arnold-Chiari畸形），中线颅面结构畸形（唇裂或腭裂等）。（2）儿童期和成人：在儿童时期，PSIS严重影响生长、发育和生活质量。多数患儿是因为生长迟缓和骨龄延迟，或因为青春期延迟和无青春期生长突增而就诊。多于2岁后逐渐出现生长迟缓（中位年龄为4岁），进行性加重。早期多数（66%）为孤立性GHD，逐渐进展到CPHD，成年后可发展为全垂体功能减退。少数在青春期或成年早期因青春期发育缺失就诊。可合并先天性发育缺陷和畸形，如视隔发育不良、胼胝体部分发育不全、Arnold-Chiari畸形；和单中切牙、唇裂或腭裂等中线颅面结构畸形；面部特征还包括前额宽、额前凸、眼距过低、鼻尖球状，中鼻部深，上唇薄等；还可合并皮肤、心脏、骨骼、胃肠道、尿道等器官异常。
3 PSIS的诊断
主要根据MRI典型表现和垂体激素水平评估。
3.1 垂体MRI 正常冠状位MRI垂体高度：新生儿垂体上缘隆起，随后扁平。儿童2~6 mm，年轻女性10 mm，妊娠、哺乳女性12 mm，男性、绝经后女性7~8 mm。矢状位垂体柄：1~4 mm。生后2个月出现垂体后叶高信号，10%正常缺失。
3.2 PSIS垂体激素评估
3.2.1 生长轴 通过低血糖试验（低血糖时测定GH、皮质醇、胰岛素等）和胰岛素耐量试验（ITT：测定GH、皮质醇）同时评估生长轴和肾上腺轴功能。其他还有IGF-I和IGFBP-3水平降低，骨龄落后等。
3.2.2 甲状腺轴 早期可表现相对于甲状腺激素水平的低TSH值 （实际值略高于正常TSH限值），FT4低值合并TSH轻度升高，易误诊为原发性甲减。典型中枢性甲状腺功能低下改变示FT4低及TSH低。
3.2.3 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴 初筛评估：晨（6时至8时）血清皮质醇和ACTH测量：用质谱测定晨血清皮质醇<83 nmol/L（3µg/dL）提示肾上腺皮质功能减退（AI），>365 nmol/L（13 µg/dL）排除 AI 。用化学发光法皮质醇<140 nmol/L （5 μg/dL）， ACTH>特定检测方法的参考值上限2倍以上，提示原发性（肾上腺）肾上腺皮质功能减退（PAI）。但是因为皮质醇的昼夜节律高度多变，早晨高峰不可预测，游离皮质醇/结合皮质醇的比率受多种因素影响和检测方法差异等原因，单一皮质醇值评估不可靠。
ACTH刺激试验是PAI诊断金标准，静脉或肌肉内快速注射前和注射后30 min和60 min的皮质醇水平。儿童促皮质素剂量：>2岁为250 μg，1~2岁125 μg， <1岁为15 μg/kg。结果判断：皮质醇水平在30 min或60 min低于500 nmol/L （18 μg/dL），证实为AI。可诊断严重和病程长的中枢性肾上腺皮质功能减退（CAI） （缺乏ACTH导致肾上腺萎缩），对病程短和轻型CAI有假阴性。
胰岛素耐量试验（ITT）是CAI诊断金标准，用胰岛素诱发低血糖导致HPA轴的激活，评价垂体前叶功能，可同时进行GH评估。方法是基线和静脉注射0.1 U/kg常规胰岛素后15、30、45、60、90和120 min测量血清皮质醇，当血糖降低50%或低于2.2 mmol/L（40 mg/dL），峰值皮质醇<500 nmol/L（18 µg/dL）。血糖低于2.6 mmol/L（45 mg/dL），峰值皮质醇<270 nmol/L（10µg/dL）提示CAI。该方法的风险是发生低血糖和低钾血症。禁忌是有癫痫发作史或心血管疾病史。
胰高血糖素（GST）刺激试验是评估CAI和GH储备的替代方法，用于对ITT有禁忌时。具体方法：GST，30 µg/kg，最大1mg，肌注，每30 min测量1次皮质醇，持续180 min。但该方法胃肠道副反应大，耐受性较差，特异性差，假阴和假阳性约8%~10% 。
3.2.4 性腺轴 新生儿PSIS多合并LH/FSH不足，男性新生儿小阴茎和（或）睾丸隐睾，>13岁女性和>14岁男性无青春期发育提示促性腺激素缺乏，少数可自发进入青春期，青春期发育正常。小青春期和青春期LH/FSH水平低，性激素水平低。性激素激发试验提示低促性腺激素性性腺功能低下。
3.2.5 其他 催乳素测定。必要时通过禁水加压素试验评估显性和亚临床型的抗利尿激素缺乏。
4 PSIS的治疗
4.1 氢化可的松 9~12 mg/m2，分为3或4次。在生病、发热、应激期间增加氢化可的松的剂量2~3倍，严重情况下肌肉或静脉注射给予应激剂量。
4.2 新生儿左旋甲状腺素（LT4） 其初始日剂量为10~15 µg/kg。随访甲状腺激素水平调整替代治疗剂量。
4.3 重组生长激素（rhGH） 每周0.16~0.24mg/kg。注意监测甲状腺和肾上腺的功能，GH替代可显露出亚临床轻型甲状腺功能减退和（或）肾上腺皮质功能减退 。
4.4 青春期开始性激素替代治疗 模拟青春期进程。对有小阴茎的男婴：（1）每4周予长效睾酮25 mg；（2）口服睾酮；（3）促性腺激素，持续3个月治疗。
4.5 尿崩症 予去氨加压素治疗。
参考文献 (略)
（2024-07-05收稿） 返回搜狐，查看更多
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