2025年1月31日，上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科/上海市结直肠肿瘤研究中心杜鹏、刘辰莹研究团队在Advanced Science期刊发表题为Redox-induced Stabilization of AMBRA1 by USP7 Promotes Intestinal Oxidative Stress and Colitis through Antagonizing DUB3-mediated NRF2 Deubiquitination的研究论文，该研究发现自噬关键蛋白AMBRA1通过非KEAP1依赖途径促进NRF2的蛋白降解，加重肠道氧化应激反应，为IBD的治疗提供了新的治疗策略。
上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科/上海市结直肠肿瘤研究中心杜鹏教授、刘辰莹研究员为该论文的共同通讯作者。新华医院肛肠外科许伟民医师、博士生华哲斌和王垚晟为该论文的共同第一作者。
本研究由国家自然科学基金项目、上海市自然科学基金项目、上海申康医院发展中心项目及上海交通大学医工交叉项目等课题资助。
肠道炎症状态下的高水平活性氧（reactive oxygen species, ROS）将会导致氧化应激，促使体内稳态平衡的丧失，随后发生细胞氧化应激损伤，包括脂质过氧化产物，蛋白质修饰和促炎细胞因子的过度产生，与炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）发生发展关系密切。然而，IBD异常肠道氧化应激的具体分子机制仍不清楚。抑制肠道ROS减轻肠道氧化应激，将为IBD治疗提供新的临床思路。自噬相关蛋白AMBRA1（Autophagy/Beclin-1 regulator 1）通过促进ULK1和BECLIN-1非降解型泛素化，诱导自噬的起始和发生，近期研究也发现AMBRA1是D型周期蛋白（cyclin D）蛋白降解的关键泛素连接酶，还可以通过非降解型泛素化修饰SMAD4，激活TGF-β信号通路，发挥促癌功能。研究团队最新研究结果指出，AMBRA1以非依赖其自噬功能的方式抑制PP4R1/PP4c复合物对IKK复合物的去磷酸作用，从而加重肠上皮炎症反应。然而，AMBRA1在肠道氧化应激中的生物学功能尚未阐明。
该研究首先确定了AMBRA1在肠道氧化应激中的生物学功能。研究人员通过构建Villin-Ambra1flox/flox肠上皮细胞特异性敲除小鼠,在DSS急性小鼠肠炎模型中，证实敲除Ambra1显著抑制了肠道氧化应激反应。机制研究发现，AMBRA1通过N端结构域（1-532 AA）竞争性抑制去泛素化酶DUB3与NRF2的N端1-350结构域的结合，从而抑制DUB3对NRF2的去泛素化作用，促进了NRF2泛素水平及蛋白降解，使得下游抗氧化酶HO-1、NQO-1的表达也显著减少，加重肠道氧化应激反应。
研究人员进一步发现在氧化应激条件下AMBRA1表达增加依赖于蛋白翻译后修饰机制。通过质谱分析，发现去泛素化酶USP7与AMBRA1结合，稳定AMBRA1蛋白表达。H2O2刺激可增强AMBRA1与USP7的结合程度，从而增加了USP7对AMBRA1的去泛素化作用，使AMBRA1在肠道氧化应激条件下表达增加。进一步研究证实USP7抑制剂可显著抑制肠道氧化应激反应及肠上皮炎症。因此，本研究发现了AMBRA1通过非KEAP1依赖途径促进NRF2降解加重肠道氧化应激的功能和机制，提示靶向抑制USP7/AMBRA1复合体是减轻肠道氧化应激水平治疗IBD的新策略。
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第一作者简介
许伟民，外科学博士，上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科医师。长期从事炎症性肠病的基础和临床研究，师从国内知名炎症性肠病外科专家杜鹏教授，以第一/通讯作者在Cell Death & Differentiation, Advanced Science, Mucosal Immunology, EBioMedicine, Inflammatory Bowel Disease 及领域专业期刊International Journal of Surgery等发表SCI论著22篇，累计影响因子超110分。主持国家自然科学基金青年项目、上海市扬帆计划、上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究基金及炎性型肠病基金会青峰科研项目（CCCF）等。受邀参加德国2023年第72届诺贝尔奖获得者大会。获上海交通大学医学院首届 “陈家伦科研创新奖”；第七届亚洲克罗恩病与结肠炎组织年会（AOCC） “Best Travel Award”奖项；曾多次荣获博士研究生国家奖学金、上海市优秀毕业生及上海市优秀住院医师等称号。
通讯作者介绍
杜鹏，外科学博士，主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属新华医院副院长、肿瘤诊治中心主任，肛肠外科学科带头人。
中华医学会肠外肠内营养学分会胃肠病与营养协作组副组长，上海市医师协会肛肠专业委员会副会长，中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会外科手术学组委员，上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会 常委等学术任职。擅长结直肠癌腹腔镜/达芬奇机器人微创手术、低位/超低位直肠癌极限保肛术、中重度溃疡性结肠炎储袋手术、难治性克罗恩病外科治疗。入选东方英才计划拔尖人才，仁心医者-上海市杰出专科医师等。主持国家自然科学基金5项及各类科研课题10余项，近年来发表SCI论文50余篇，作为副主编出版专业书籍3部，牵头撰写指南1项，参与制定专家共识3部，担任《中华炎症性肠病》、《JCC中文版》等杂志编委。
刘辰莹，上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科临床专职PI，研究员，博士研究生导师。研究方向包括Hippo信号通路的分子调控机制、结直肠癌发病机制与靶向治疗等。主持国自然基金项目5项，入选上海高校东方学者、青年东方学者、上海市浦江人才计划。
新华医院结直肠肛门外科简介
上海交通大学医学院附属新华医院肛肠外科成立于2008年，是上海市独立建制， 涵盖所有结直肠肛门疾病诊疗为一体的特色专科。专科全病种诊治全覆盖，以大肠癌的综合诊疗、大肠癌微创手术、炎症性肠病外科治疗为优势特色。
科室是国家临床重点专科，上海市医师协会肛肠医师专委会副会长单位，上海市重大公共卫生服务项目“社区居民大肠癌筛查”市级筛查中心，上海交通大学结直肠癌诊治中心牵头单位。
科室以“结直肠肿瘤全疾病周期诊治”为学科特色，严格执行大肠癌规范化、个体化、精准治疗。在 结直肠癌微创手术、低位直肠癌极限保肛手术、达芬奇机器人手术、结直肠癌多学科诊治团队等方面具有明显的特色和技术优势。
新华医院结直肠肛门外科还是国内知名炎症性肠病外科诊治中心，全国首批“炎症性肠病诊疗区域性中心”，首批中国UC储袋联盟中心成员。建立了炎症性肠病多学科联合团队，在溃疡性结肠炎微创IPAA手术、储袋并发症处理、克罗恩病的外科治疗等领域积累了丰富的经验。科室在骶尾部肿瘤、直肠脱垂、肛门部良性疾病（痔、肛瘘等）方面具有独到的外科手术经验。科室现有5名获得世界造口师协会（WCET）资质认定的肠造口治疗师。以服务造口患者为目标的科室文化品牌建设项目“玫瑰园之家”获评2018年上海市首批创新医疗服务品牌。
科研平台简介
上海市结直肠肿瘤研究中心，是专门从事结直肠肿瘤医、教、研全面整合的科研机构。围绕结直肠肿瘤领域的热点问题开展基础研究与临床转化应用项目。研究中心拥有独立的细胞生物学、分子生物学平台，建立了有完整生存与临床病历信息的结直肿瘤组织样本库与数据库。研究中心在结直肠癌、炎性肠病发病机制及炎-癌转化等结直肠肛门重大疾病的基础和临床研究方面，取得了多个重要研究成果，相关成果发表在包括Nature Communications、Advanved Science 、Cell Death & Differentiation、Cell Reports、EbioMedicine、Mucosal Immunology、J CrohnsColitis、Cancer Research、Oncogene 等国际知名学术期刊。获得了包括国家科技部重点研发计划项目（首席）、上海申康医院发展中心、东方英才计划拔尖人才、上海市青年东方学者、浦江人才、上海市卫健委新百人等多项科研与人才项目的资助。
现有博士生导师3人，硕士生导师4人。累计培养硕士、博士研究生40余人，先后多名毕业生获得上海市优秀毕业生称号、上海市科技英才“扬帆计划”、国家自然科学基金青年基金的资助，为专科品牌特色的建设与高质量可持续发展奠定了良好的学科建设基础。
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