一、研究背景与BNCT原理
硼中子俘获治疗（BNCT）是一种基于核反应的二元靶向放射疗法。其核心机制是：肿瘤细胞选择性摄取含¹⁰B的药物后，通过热中子辐照引发¹⁰B(n,α)⁷Li核反应，产生的α粒子和⁷Li粒子在细胞尺度（5-9 μm）内释放能量，精准杀伤肿瘤细胞而对周围正常组织损伤极小。BNCT尤其适用于胶质瘤、黑色素瘤等难治性肿瘤，并具有疗程短、生物效应高的优势。
PET探针的关键作用：
¹⁸F标记的4-硼基-2-氟苯丙氨酸（[18F]FBPA）作为BNCT的诊疗一体化探针，可通过PET成像非侵入性定量肿瘤内硼浓度，优化中子辐照时机和剂量，实现“治疗前预测-治疗中监控-治疗后评估”的全流程管理。
二、[18F]FBPA的化学特性与合成挑战
- 结构特征：
- [18F]FBPA是L-苯丙氨酸的衍生物，在苯环2位引入¹⁸F，4位连接硼酸基团，使其兼具放射性示踪与硼递送功能。
- 异构体差异：D-FBPA较L-FBPA在大鼠模型中显示更高的肿瘤/血液比（6.93 vs. 1.45），且通过肾脏快速清除，提升成像对比度。
2.传统合成瓶颈：
- 早期依赖亲电氟化（如[18F]F₂或[18F]AcOF），需高能条件且产率低（约35%），副产物多。载体氟的引入导致摩尔活性低（30-60 MBq/μmol），影响成像灵敏度
三、创新性亲核放射合成方法
核心突破：
Jing He等（2021）开发了一种铜介导的亲核氟化策略，利用芳基二硼前体实现[18F]FBPA的高效合成。具体优势包括：
关键步骤：
- 前体制备：采用含双硼基的酪氨酸衍生物作为前体，通过铜三氟甲酯介导的氟化反应选择性引入¹⁸F。条件优化：
- 使用[18F]CH₃COOF替代[18F]F₂，标记率提升至50%（vs. 35%）。通过HPLC纯化（0.1%乙酸水溶液/生理盐水洗脱），避免耗时蒸发步骤，直接获得注射级产品。
四、性能验证与临床应用潜力
1.稳定性与生物分布：
放射化学纯度在6小时内保持稳定（典型HPLC图谱）。
典型HPLC图谱
小鼠模型显示[18F]FBPA在肿瘤组织富集，且与治疗用L-BPA药代动力学高度一致，验证其作为替代标志物的可靠性。
2.临床转化优势：
精准剂量预测：通过PET成像计算的肿瘤/正常组织（T/N）比>2时，临床疗效显著。
治疗诊断一体化：结合FBPA-PET与BNCT，可动态调整硼给药方案，减少正常组织毒性。
五、芳基二硼前体的合成化学进展
芳基二硼化合物在放射性标记中的应用得益于其高反应活性和选择性：
- 合成方法：铱催化C-H硼化反应可高效构建邻位双硼芳环，并通过Suzuki-Miyaura偶联引入功能基团。优势：避免传统锡或卤代前体的毒性，提升标记效率与产物稳定性。
六、BNCT领域热点与未来方向
1.当前研究焦点：
中子源小型化：加速器驱动中子源（如14 MeV质子回旋加速器）逐步取代核反应堆，提升临床可及性。
新型硼递送系统：纳米载体（如介孔二氧化硅）可提高肿瘤靶向性与硼载量，减少全身暴露。
2.临床需求：
多模态监测：整合PET、MRI与光学成像，实现硼浓度动态追踪。
联合疗法：BNCT与免疫检查点抑制剂或PARP抑制剂联用，增强抗肿瘤协同效应。
七、推广价值总结
本研究通过芳基二硼前体亲核氟化策略，成功解决了[18F]FBPA合成中的效率与纯度难题，其核心优势包括：
✅ 高纯度与稳定性：RCP >99%，适用于临床级生产。
✅ 自动化兼容性：模块化合成缩短制备时间，符合GMP标准。
✅ 精准诊疗潜力：为BNCT提供实时硼浓度监测，推动个性化放疗。
未来展望：结合新型硼递送剂与加速器中子源技术，[18F]FBPA有望成为BNCT标准化诊疗流程的核心工具，助力胶质瘤、头颈部肿瘤等难治性癌症的精准治疗。
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