协和神经肿瘤专栏
第103期
文章标题：阿伐替尼（Avapritinib）治疗PDGFRA变异高级别胶质瘤：初步临床获益
【编者按】
高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）是儿童和成人中枢神经系统（central nervous system , CNS）最具侵袭性的恶性肿瘤之一，患者的治疗选择极为有限，标准疗法包括手术、放疗和化疗，但这些手段往往无法有效控制疾病进展。近年来，分子分型研究揭示了 PDGFRA（血小板源性生长因子受体α）基因扩增或突变在 HGG发生发展中的关键作用，为精准治疗提供了潜在的靶点。然而，过去针对PDGFRA靶向治疗的尝试（如达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂）因血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）穿透性不足或耐药性强，未能在CNS肿瘤中取得理想效果。因此，寻找更具CNS渗透性、作用更精准的PDGFRA抑制剂成为研究热点。
阿伐替尼（Avapritinib）是一种高选择性PDGFRA/KIT抑制剂，已被FDA批准用于治疗携带PDGFRA突变的胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GISTs）。 与以往的PDGFRA靶向药物不同，阿伐替尼具有更强的CNS穿透能力，能够更有效地抑制PDGFRA扩增和特定突变。此前的临床前研究表明，该药物在胶质瘤细胞和小鼠模型中可显著抑制PDGFRA相关信号通路，并减少肿瘤负荷，这为其进入CNS肿瘤临床试验奠定了基础。
本研究系统评估了阿伐替尼在PDGFRA变异HGG患者中的应用，研究团队采用细胞实验、小鼠模型及临床数据分析，全面探讨了该药物的靶向抑制作用、CNS渗透性及初步临床疗效。 在临床试验部分，研究纳入8例PDGFRA变异HGG患者，所有患者均处于疾病进展期，并接受每日100-280mg/m²口服阿伐替尼。结果显示，该药物在部分患者中展现了临床获益， 其中1例达到完全应答（complete response, CR），1例轻微应答（minor response, MR），1例部分应答（partial response, PR），提示该药物可能成为PDGFRA突变HGG患者的新型精准治疗方案。
尽管阿伐替尼展现了初步疗效，但研究也揭示了其局限性，包括部分患者出现表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）代偿性激活，导致继发耐药。此外，PDGFRA突变的异质性、患者个体差异、最佳治疗时机等问题仍需进一步研究。本研究为PDGFRA变异HGG的靶向治疗提供了关键的临床证据，未来需要开展更大规模的II期、III期临床试验，探索阿伐替尼的最佳适应症、联合治疗策略及长期疗效。
研究背景
PDGFRA（血小板源性生长因子受体α）是一种受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTK），在神经发育、胶质细胞增殖及血管生成过程中发挥重要作用。然而，在HGG中，PDGFRA基因扩增、点突变（D842V、V561D）或基因融合可导致信号通路异常激活，驱动肿瘤细胞过度增殖，并与更差的预后相关。PDGFRA变异在HGG中的发生率约为15%，尤其常见于H3K27M突变的弥漫中线胶质瘤（diffuse midline glioma, DMG）。
尽管PDGFRA是潜在的精准治疗靶点，但既往PDGFRA抑制剂因血脑屏障穿透性差、疗效有限或耐药性强而未能成功应用于胶质瘤。本研究聚焦阿伐替尼在PDGFRA变异HGG中的应用，系统评估其靶向抑制作用、血脑屏障渗透性及临床疗效，为HGG的精准治疗提供新的证据。
研究内容及研究方法
本研究综合采用体外细胞实验、体内动物模型及临床数据分析，系统评估阿伐替尼在PDGFRA变异HGG中的靶向抑制作用及治疗潜力。
1、体外实验验证阿伐替尼能有效、选择性地靶向PDGFRA
研究团队筛选了多种PDGFRA变异型胶质瘤细胞株，包括PDGFRA扩增型、D842V突变型，以及PDGFRA野生型对照细胞。通过细胞增殖实验、细胞凋亡检测及克隆形成实验，评估显示阿伐替尼在PDGFRAD842V及扩增型细胞中具有强效的生长抑制作用，其IC50（半数抑制浓度）介于80-700nM，而对PDGFRA野生型胶质瘤细胞作用较弱。此外，研究发现阿伐替尼显著抑制PI3K/AKT和MAPK信号通路，导致细胞周期停滞（G1期阻滞）及凋亡率上升，提示该药物通过选择性抑制PDGFRA信号轴阻止肿瘤细胞生长。
2、体内实验证实阿伐替尼治疗可实现有效穿透血脑屏障并延长存活时间
研究团队又在携带PDGFRA变异型胶质瘤的小鼠模型中评估阿伐替尼的CNS渗透性、抗肿瘤活性及生存期改善情况。小鼠分为阿伐替尼治疗组和对照组（DMSO载体），治疗组每天口服阿伐替尼，持续3-4周。结果显示，阿伐替尼能有效穿透BBB，在小鼠脑组织中的浓度可达1-2μM，远高于其体外IC50水平。此外，阿伐替尼显著抑制PDGFRA变异型胶质瘤的生长，治疗组小鼠的生存期较对照组延长27%-88%（根据不同PDGFRA变异类型）。磁共振成像（Magnetic resonance imaging, MRI）及HE染色分析进一步证实，阿伐替尼能降低肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤坏死。这一结果表明，阿伐替尼不仅对PDGFRA突变型胶质瘤具有较强抑制作用，且其CNS渗透性足以支持其在HGG中的应用。
3、临床试验显示阿伐替尼对PDGFRA变异的HGG患者具有临床获益
研究设计
本研究共纳入8例携带PDGFRA变异的HGG患者，所有患者均经历标准治疗（手术、放疗及化疗）后疾病进展，基因检测确认PDGFRA扩增或突变，并接受阿伐替尼（100-280mg/m²）每日口服治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。研究采用MRI影像学分析（RAPNO标准）评估肿瘤变化，并定期记录血常规、生化指标及脑脊液2样本以评估安全性及耐药性。
结果
在8例患者中，3例（37.5%）获得影像学及临床缓解：1例达到完全应答（CR），1例轻微应答（MR），1例部分应答（PR）。其余5例患者（62.5%）最终出现疾病进展（PD）。 所有8名患者中位无进展生存期（median progression-free survival, mPFS）为2.8个月，中位总生存期（median overall survival, mOS）为6.1个月。而对于有治疗相应的3名患者（病例1、2和3），mPFS为5.2个月，mOS为12个月。
在安全性分析方面，所有患者均耐受阿伐替尼治疗，未观察到严重不良事件（DLT）。主要不良反应包括：头发颜色变化（50%）；血小板减少（37.5%）；轻度恶心、乏力（25%）；轻微肝功能异常（12.5%）。此外，研究团队在脑脊液及血液样本中检测到EGFR途径的代偿性激活，提示EGFR-PDGFRA交叉信号可能是导致耐药的潜在机制。
研究团队指出，阿伐替尼相比于其他PDGFRA抑制剂，具有更好的CNS渗透性和耐受性，但其疗效仍受限于肿瘤异质性及耐药机制，未来或需联合EGFR/PDGFRA双重抑制策略以提高治疗效果。
结语
阿伐替尼作为高选择性PDGFRA抑制剂，在HGG细胞实验、动物模型及临床研究中均展现了一定的抗肿瘤活性，但疗效仍受耐药机制及肿瘤异质性影响。本研究为PDGFRA突变HGG的靶向治疗提供了重要的临床前及初步临床证据，表明阿伐替尼在部分患者中具有临床获益，未来联合靶向治疗及更大规模的临床试验或许能为PDGFRA变异HGG患者带来新的治疗希望。
本期译者
北 京协和医院神经外科，北京协和医学院2024级学术型研究生 吴文博
本期编审
北京协和医院神经外科主任医师 王裕副教授，医学博士、留美博士后 返回搜狐，查看更多
