糖尿病第二大国的逆转试验

　　从50年代开始，胰岛素之外的另一种选择——磺脲类口服降糖药——出现在人们的视野中。

近20年来，各制药巨头先后推出的双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类和格列奈类药物，更是让糖尿病治疗药物市场呈现前所未有的热闹景象。这又令许多人产生另外一种错觉，认为后胰岛素的时代已经来临，即使不用胰岛素，也可以有很多的选择，认为现代医学的进步已经可以让糖尿病得到控制，认为只要吃得起进口的好药，能找到大医院里的著名专家，一切问题都可以迎刃而解。

　　张静的心路历程，是众多中国糖尿病患者情况的一个真实缩影。

　　然而，她错了。

　　二型糖尿病患者长时间对血糖不加以有效控制的结果，是胰腺β细胞的加速衰竭直至完全失去功能。当糖尿病发展到中后期，无论吞下多少片促进胰岛素分泌的药物，严重受损的胰腺β细胞也不再能够分泌出满足生理需要的胰岛素。此时，旨在增加肝脏、肌肉和脂肪对胰岛素敏感程度的增敏剂，也成了无的放矢。

　　“怎么才能让驴子跑起来？”礼来中国医学及注册事务副总裁、内分泌医生出身的郑以漫最喜欢用比喻说明问题，“小孩子都知道，前面吊着根胡萝卜，后面用棒子赶。促泌剂是棒子，增敏剂就是胡萝卜。”如果驴子还有力气，这些当然是不错的手段。然而，在驴子长途跋涉后疲惫不堪、瘫倒在地的情况下，无论是棒子还是胡萝卜，都会失去效力。

　　张静的胰腺，很不幸地，便是这样一头奄奄一息的驴子。

　　她事实上已经没有别的选择，除了胰岛素。

　　而她对胰岛素的认识，很大程度上还停留在几十年前的水平。

　　“不会有人再试图开发一种比胰岛素降糖效果更强大的药物。这个问题在1921年就已经解决。但是，为什么从50年代到现在，还有那么多的制药厂愿意投入重金研发新的降糖药？答案很简单:最强大的不一定是最好的。就像最成功的男人不一定是好的生活伴侣。”北京诺华制药临床开发及医学事务部经理邱歆海说。

　　胰岛素最大的缺陷，是它可以没有限制地把血糖水平一直降到零，一旦剂量大了，低血糖便不可避免。而且，与胰腺β细胞分泌的以单体形式分布在血液中的生理性胰岛素相比，治疗用胰岛素在生产和储存的过程中会形成六聚体的晶体，注射到体内后，需要一段时间才能崩解发挥作用。根据进食状况计算血糖的波动并提前估算出注射剂量，是一件既考验经验也考验运气的事，即使专业医生也需要不断摸索调整，更不用说是普通的患者。

　　80多年来，礼来和诺和诺德这两大全球胰岛素生产巨头的所有竞争，几乎都围绕着更好地解决上面两个问题而展开。有趣的是，主流的两个研发方向，一种是让胰岛素发挥作用的速度尽量放慢，另一种，追求的却是立竿见影，快进快出。

　　在这里我们又需要复习一下生理学课本。在我们的血液中，其实一直存在一定浓度的胰岛素，进食后，随着血糖的升高，胰腺β细胞也会增加分泌胰岛素。因此，正常的胰岛素分泌呈现波段脉冲方式。理想的治疗用胰岛素方案，应该与生理胰岛素分泌的波形越接近越好。如果只顾及基础胰岛素水平，就不能满足餐后血糖高峰到来的需要，而一味向上看齐，又必然导致低血糖反应。因此，今天的医学界已经达成共识，需要两种胰岛素共同作用，一种负责平衡基础血糖，另一种则对付餐后血糖。可是，在胰岛素生产早期，人们却希望，通过延缓胰岛素吸收的速度，开发出每日只需注射一针的长效胰岛素。

　　1936年，诺和诺德前身之一的诺德公司(Nordisk)创始人汉斯·哈根德恩(Hans Hagedorn)和诺曼·杰森(Norman Jensen)发现，把鲑鱼精液中的一种蛋白Protamine添加到胰岛素中，可以起到缓释作用。随后，研究者又观察到，添加锌可以让胰岛素形成大小不同的晶体，晶体越大，发挥作用的速度就越慢。1950年，诺德公司推出一针可以持续作用36小时的中性鱼精蛋白胰岛素。但是，没过多久，医生们就发现，早上打下的一针长效胰岛素，经常变成下午爆炸的定时炸弹。而且，运动过度、饭量减少、吃饭时间推迟，都会引发低血糖反应。

　　一直到70年代，解决注射长效胰岛素低血糖发作的办法还只是紧急补充葡萄糖或是有升高血糖作用的胰高血糖素。1978年，礼来公司推出的纯化单峰猪胰岛素改变了这一局面。正当医生们为新的解决方案所欣喜时，一场胰岛素革命的风暴，却开始在一家创立没多久的小公司的实验室里酝酿。

　　这家公司，便是今天大名鼎鼎的基因泰克(Genentech)。

　　虽然英国科学家弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)1955年就揭示了胰岛素的分子结构，但是直到1973年，基因泰克的研究人员发明重组基因工程的方法后，大规模人工合成胰岛素才成为可能。与从猪和牛胰腺提取的动物胰岛素不同，重组DNA胰岛素可以使最终获得的胰岛素与人胰腺分泌的胰岛素一模一样，在理论上能够降低免疫系统的抗性。它还令胰岛素的生产不再受到动物原料供应的限制。1983年，FDA批准了礼来公司与基因泰克合作研发的第一种重组人胰岛素Humulin，这就是至今仍给礼来带来庞大销售额的优泌林。

　　不过，重组DNA技术应用于胰岛素制造的最大意义，是在满足生产要求的前提下使对胰岛素结构动手动脚成为可能。这种改造最先在制造新一代短效胰岛素上大放光芒。礼来的赖脯胰岛素把人胰岛素分子链上B28位和B29位的赖氨酸和脯氨酸对调了一下，便能让它们自我聚合的倾向显著减少，更快吸收，更快进入循环。诺和诺德的门冬胰岛素则是用天冬氨酸替代了B28位上的脯氨酸，结果与礼来的赖脯胰岛素殊途同归。它们都被归为人胰岛素类似物——比人胰岛素更好的胰岛素，青出于蓝而胜于蓝。

　　就在人们开始认为诺和诺德与礼来在竞争中已经将胰岛素做到技术所能允许的最高峰，以后只能在注射装置上做做文章的时候，2001年，一个新面孔拍马杀出，正是赛诺菲·安万特。他走了一条与诺和诺德、礼来都不同的路径，昂然进军长效胰岛素类似物。一种名为甘精胰岛素的新型胰岛素类似物在人胰岛素的A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，而在B30a和B30b位上各增加一个精氨酸。结果是，当被注射入皮下后，它可以形成微小的胰岛素微沉淀，在较长的时间里持续稳定释放胰岛素单体，像人体分泌的基础胰岛素一样没有高峰出现，在平稳控制血糖和减少低血糖上更胜一筹，上市后在欧美市场迅速上升为最赚钱的胰岛素。而不甘心被人分一杯羹的礼来、诺和诺德，也分别加快了长效人胰岛素类似物的研发脚步。

　　在哈佛加斯林糖尿病中心，流传着这样一个故事。上世纪40年代时，中心的办公环境非常拥挤，当一个患有糖尿病的孩子开始大吵大闹的时候，很多工作人员都皱起了眉头。正巧路过的加斯林却高兴地说：“尽情地闹吧，我喜欢周围都是吵闹的孩子，已经很长时间没有这样热闹了。”那时，新问世的胰岛素让许多以往被糖尿病折磨得奄奄一息、用不了多久就死去的孩子重新拥有活力。

　　或许，我们也应该学着从加斯林的角度看待今天各大药厂在糖尿病治疗领域的明争暗斗。毕竟，有选择，才有希望。-(记者曹玲对本文亦有贡献；文中提及药物仅供参考，不作为治疗依据)

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