唐寅对以丹青自娱，卖画为生颇为满意，自刻一枚“江南第一风流才子”的印章。在一首诗中写道：“不炼金丹不坐禅，不为商贾不耕田。闲来写幅丹青卖，不使人间造孽钱。”以表其淡干名利、专事自由读书卖画生涯之志。

　　唐寅三十六岁时选中城北桃花坞，建了一优雅清闲的家园，度其清狂生活。桃花坞原是宋人章庄简的别墅，但经风雨沧桑，早成一片废墟。不过这里景色宜人，一曲清溪婉蜒流过，溪边几株野桃衰柳，一丘土坡，很有几分山野之趣。第二年唐寅用卖画的钱建成了桃花坞别墅。虽只几间茅屋，檐下却悬着雅致的室名“学圃堂”、“梦墨亭”、“蛱蝶斋”等匾额。别墅取名“桃花庵”。好友祝允明、黄云、沈周等经常来饮酒作诗。“日般饮其中，客来便共饮，去不问，醉便颓寝。” （祝允明《唐子畏墓志铭》）此时唐寅过得清闲而超脱。

　　然好景不长，明正德九年（1514），江西宁王朱宸濠突派人来吴地征聘贤豪名士，四十五岁的唐寅不甘于终生埋没于闾巷之间，以为是一次好机会，抱着美好的理想，即乘船去南昌，并得到宁王的热情款待。但过了一段时间后，唐寅发现宁王在乡里欺压百姓，对上密谋造反，才知自己陷于虎穴狼窝，却又不敢提出辞呈，只好装疯，裸形、箕裾、讥诃使者，使朱宸濠最后也觉得“孰谓唐生贤，真一狂生耳”。唐寅摆脱了宁王，回到苏州。后来宁王起兵反叛朝廷被平定，唐寅幸而逃脱了杀身之祸，但也引起不少麻烦，因而思想渐趋消沉，转而信佛，自号“六如居士”，“六如”取自《金刚经》：“一切有为法，如梦幻泡影，如露亦如电，应作如是观。”自治一方印章“逃禅仙吏”。

　　此时唐寅生活更贫困。由于年老多病，未能经常作画，且画也卖不出去。其间有著名书法家王宠常来接济，并娶了唐寅唯一的女儿为儿媳，成了唐寅晚年最快乐的一件事。至明嘉靖二年（1523）十二月二日，这位才华横溢的天才艺术家在贫困潦倒中离开人世，享年五十四岁。有关他的死因，从《烧药图》上的题诗来看，可能是肺病。

　　唐寅的亲属很少，只有弟弟唐申、妻子沈氏和许给王宠之子王子阳的女儿。他逝世后由其亲友王宠、祝允明、文徵明等凑钱安排后事，安葬于横塘王家村的祖坟。祝允明写了千余字的墓志铭，由王宠手书，刻在石碑上。后世有关唐寅的生平事迹大多是从这墓志铭中得到的。