业内称重庆啤酒乙肝疫苗研发失败 13年神话覆灭

　　本报记者 刘国锋

　　重庆啤酒（600132）10日披露了“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”研究进度。包括券商医药行业研究员、私募投资者、疫苗研发专家在内多位业内人士对中国证券报记者表示，若不考虑安慰剂组应答率过高，可认为重庆啤酒治疗用乙型肝炎疫苗研发“失败”。公告称，重庆啤酒股票将于10日复牌。

　　疗效指标很不乐观

　　重庆啤酒10日公告显示，在主要疗效指标中，无论是“意向性治疗人群”还是“符合方案人群”，其安慰剂组与εPA-44 600μg组及εPA-44 900μg组相比，HBeAg/抗HBe血清转换在统计意义上均无差异。

　　在次要疗效指标中，第76周的血清学应答、病毒学应答及生化学应答情况，其试验的安慰剂组与εPA-44 600μg组及εPA-44 900μg组相比，在统计意义上均无差异。

　　在临床安全性指标中，εPA-44 600μg组和εPA-44 900μg组发生不良事件的比例分别为54.2%和51.7%，均高于安慰剂组45.8%的比例；εPA-44 600μg组和εPA-44 900μg发生严重不良事件的比例均为0.8%，均低于安慰剂组3.3%的水平。

　　对市场曾广泛质疑的主要疗效指标中安慰剂组应答率过高的问题，重庆啤酒未作回应，试验终稿对该数据维持不变。长期对重庆啤酒治疗性乙肝疫苗临床试验做草根调查的深圳私募投资者王先生对中国证券报记者表示，在1月4日的临床专家讨论会议上，曾有专家对安慰剂组的疗效提出强烈质疑。（下转A02版）

　　两位券商医药行业研究员对中国证券报记者表示，从临床数据终稿看，次要疗效指标未打破原有悲观预期，重庆啤酒治疗用乙型肝炎疫苗基本可宣告无效。现在唯一的疑问仍是为何安慰剂组应答率如此高。

　　大连汉信生物的一位资深疫苗研发人员认为，从数据看，重庆啤酒治疗性乙肝疫苗没有什么疗效。

　　总结报告仍是看点

　　中国证券报记者致电武汉生物制品研究所病毒疫苗研究室主任李萍萍时了解到，疫苗研发的Ⅰ期临床试验主要考察药品安全性，Ⅱ期临床试验主要考察治疗有效性，如果Ⅱ期临床有效性看不出明显差异，想进入Ⅲ期临床就非常困难。

　　上述券商医药行业研究员显然更为激进，认为临床上主要看重统计学指标意义，目前重庆啤酒治疗用乙肝疫苗的主要和次要治疗指标在统计学意义上均没有差异，也就无法继续进行试验。

　　上海奉贤生物医药技术转移中心一位疫苗专家对中国证券报记者表示，现在从表面看，重庆啤酒治疗用乙肝疫苗确实无效，但必须看到设计方案，才能知道能否还有希望。治疗性疫苗与预防性疫苗在试验预期上有较大不同，美国已出现的治疗性肿瘤疫苗，主要效果并不是把肿瘤治好，而是将肿瘤患者的生存时间延长4个月，最后被批准上市。目前可把治疗性疫苗理解为一种提高免疫力的药物。从这个角度讲，重庆啤酒于4月6日出具的临床研究总结报告终稿仍是一大看点。

　　延伸阅读：重庆啤酒神话覆灭 数据谜团仍待正解

　　经历了一个月的漫长煎熬后，持有重庆啤酒的投资者终于盼到了结果。

　　1月9日晚，重庆啤酒终于公布了以北京大学人民医院为主要研究者的“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II期临床研究”的统计分析结果终稿。

　　神话终结？

　　终稿显示，主要疗效指标方面“符合方案人群的安慰剂组与εPA-44 600μg组，及安慰剂组与εPA-44 900μg组之间，HBeAg/抗HBe血清转换在统计意义上均无差异”（εPA-44为治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗简称）。

　　上述指标早在去年12月8日已经公布，而此次新增的数据主要是次要疗效指标，但不出意外的是，次要疗效指标结果同样是在“统计意义上无差异”。

　　公告显示，次要疗效指标方面在第12、28、32、40、52、64、76周，安慰剂组与εPA-44 600μg组，及安慰剂组与εPA-44 900μg组之间，“各乙肝血清学应答指标在统计意义上均无差异”；“各病毒学应答指标在统计意义上均无差异”；“关于生化学应答指标在统计意义上均无差异”。

　　临床安全性指标方面，发生不良事件的比例上，安慰剂组为45.8%，εPA-44 600μg组为54.2%，εPA-44 900μg组为51.7%；发生严重不良事件的人数指标方面，安慰剂组为4人，εPA-44 600μg组和εPA-44 900μg组分别为1人。

　　其他安全性指标方面，“生命体征观测值 （脉搏、血压、体温、呼吸） 在各用药组间基本平衡。关于心电图，血常规，尿常规，凝血功能，血生化指标，各组异常有临床意义例数的组间差异无统计学意义；体格检查基本正常。肝功能异常有临床意义的例数，在各用药组间基本平衡”。

　　虽然主要疗效指标早在12月8日已经公开，并且已经导致重庆啤酒的连续跌停，但是曾有私募人士认为剩下指标对于能否“翻盘”仍有意义，其理由是“在众多指标中，只要有部分指标是具有明显差异的，都有助于乙肝疫苗项目继续申请进入三期试验，而只要试验继续下去，就会有希望”，但是如此的结果，对依然坚守重庆啤酒的投资者来说，似乎已经意味着希望的彻底破灭。

　　1月9日晚，记者试图联系重庆啤酒董秘咨询该项目是否会继续三期试验，而董秘电话已经关机。

　　虽然1月9日的公告似乎已经公布了重庆啤酒乙肝疫苗研发的死亡，但是围绕在重庆啤酒治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗身上的谜团依然没有结果。

　　最大的谜团是，安慰剂组应答率畸高的原因如何解释？

　　跟12月8日公布的主要疗效数据一样，1月9日的公告显示，每一项指标之所以出现“统计学上无差异”的结果，并不是用药组的结果不好，而是安慰剂组的结果太好。

　　“在12月8日的公告中，我们就看到，在结束点发生 HbeAg 转阴同时抗 HBe 转阳的血清转换的意向性治疗人群中，安慰剂组应答率达到

　　28.2%，高于目前上市抗病毒药物连续两年治疗效果。这种结果很难用常理解释；与此同时，在结束点发生 HbeAg 转阴同时抗 HBe 转阳的血清转换的意向性治疗人群中，无论是εPA-44 600μg组还是εPA-44 900μg组的治疗效果都达到约30%，治疗效果如此之高也超过目前上市抗病毒药物连续两年治疗效果。以上数据与传统免疫学试验结果相违背，也没有相关理论能够支持此结果。”1月9日晚，上海某机构人士对记者表示。

　　最后的希望

　　重仓重庆啤酒的私募中，仍有不少不愿认赔出局。

　　“今天的结果我们已经预料到了，主要疗效指标有问题，次要疗效指标的结果不可能会有明显差异。我们只相信一点，安慰剂组的高应答率肯定是不正常的，现在我们更有理由相信，盲表有问题。”深圳一位持有重庆啤酒的私募人士表示。

　　盲表有错，这似乎是唯一能解释安慰剂组高应答率的答案，也是“力挺派”最后的希望。

　　重庆啤酒进行的“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究”盲表掌握在聘请的第三方机构RPS医药科技（北京）有限公司（下文简称“RPS”）手中。

　　RPS是通过收购百诺科医药科技有限公司（下文简称“百诺科”）而成为这一试验的CRO（合同研究组织）的。

　　2009年7月7日，总部设在美国合同研发外包组织ReSearch Pharmaceutical Services（RPS）以100万美元和530973股RPS普通股的对价收购了百诺科，百诺科也更名为RPS医药科技（北京）有限公司，法定代表人变更为美国RPS的创始人丹尼尔·M·普尔曼（DANIEL MAX PERLMAN），注册资本增加到530万美元，经营范围并没有变更。

　　在CRO领域，百诺科一直是默默无闻，但是随着重庆啤酒疫苗事件的发酵，百诺科的名字开始频繁被提起。

　　百诺科的成立时间十分蹊跷，2003年1月，百诺科在美国成立，而2002年11月，重庆啤酒治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗已通过中国药品生物制品检定所的检定，将向中国国家药品监督管理局申报临床研究。2003年6月13日，重庆啤酒的治疗用（合成肽）乙肝疫苗获得国家食品药品监督管理局临床研究批件，并在北大医院进行Ⅰ期临床试验。

　　知情人士向记者透露，在重庆啤酒的Ⅰ期临床试验中，就已经聘请百诺科担任CRO，而具体负责人便是唐颖。

　　百诺科的成立时间似乎掐准了重庆啤酒疫苗项目进入了申报临床研究即将获批的时机，而且百诺科刚一成立，就远隔重洋拿下了重庆啤酒的乙肝项目的CRO，其中的巧合难免让人生疑。

　　2006年开始的重庆啤酒乙肝疫苗项目II期A阶段的试验，担任CRO的仍是百诺科，2009年8月25日，重庆啤酒收到国家食品药品监督管理局批准继续开展II期临床试验的批文，II期B阶段试验开始，此时的百诺科虽已经被RPS收购，唐颖已经不再担任法定代表人，但是据知情人士透露，唐颖依然是重庆啤酒项目的负责人。

　　在重庆啤酒2011年12月8日的公告发布之后，就有不少关于CRO、发明人吴玉章以及上市公司之间矛盾重重的传言（详见本报2011年12月14日《安慰剂迷雾锁重啤》），重庆啤酒的安慰剂应答率为何如此之高，只有等到事件的进一步明朗。

　　1月10日，重庆啤酒将复牌，重庆啤酒将走向何方？