《经济》杂志：后非典时代决斗之二--各国为攻克解药赛跑

　　《经济》杂志：后非典时代决斗之三--全球专利战开打

　　《经济》杂志：后非典时代决斗之四--姜素椿的生死实验

　　《经济》杂志：后非典时代决斗之五--中国同行有戏吗？

　　 记者胡润峰 丁洁 崔泽

　　人类医学正在朝四个方向推进，力图彻底战胜SARS攻克SARS解药还有几步？

　　自SARS发生之日起，人类医学就开始与SARS展开一场惊心动魄的“生死时速”之战。

　　目前这场战斗正在激烈进行之中，不过我们有充分的理由相信，战胜SARS不会太久。

　　人类历史上曾经一次又一次和传染病斗争，并且赢得胜利的时间逐渐缩短：3000多年击败天花，2000多年消灭鼠疫，1000多年降服梅毒，200多年制服痢疾。

　　艾滋病从发现到分离出病毒历时3年，而SARS病毒的确认到基因测序、推出试剂盒，仅仅用了3个月。 4月16日下午，世界卫生组织在日内瓦宣布，正式确认冠状病毒的一个变种是引起SARS的病原体。

　　这也是全球发生SARS疫情以来最有价值的阶段性成果。发现并确认病原体，这是筛选现有药物以及未来数年生产新药、疫苗前提性的第一步。

　　尽管如此，SARS病毒进入研究视野毕竟只有几个月，对SARS病毒的分离、培养、观察、分析需要时间，对SARS疫苗的筛选、测试需要时间，对抗体的效果、基因测序更需要时间。

　　医学终结SARS将在四个方向齐头并进，必须要攻克诊断、临床、药物、疫苗四道难关。那么目前的医学攻关已经进行到哪一步？

　　诊断：两种试剂检测法

　　发现病原体后，下一步是用可靠的医疗手段让SARS患者能够及时被诊断出来。这一步至关重要，但诊断SARS比人们想象中复杂的多。

　　目前中国卫生部公布的SARS临床诊断标准，主要是依据一些临床症状，以及“与SARS病人有过密切接触”，就算作临床诊断病例。按照这个标准，一些感染上普通肺炎的病人，也完全有可能被作为SARS临床病例。

　　实际上，如何准确诊断SARS病人，在其他国家同样是一件棘手的事情。开发出真正有效的SARS病毒检测方法，已成为防治SARS的当务之急。

　　目前中国国内主要的检测方法有两种。一种是4月16日军事医科院推出的“免疫荧光法”，将感染病毒的细胞固定在小玻片上，再将病人的血清滴在上面，如果这个病人的血清中有跟病毒反应的抗体，就可以结合。然后另加一种带有荧光的试剂，可证明被检者是否感染了SARS病毒。

　　军事医学科学院微生物流行病研究所研究员秦鄂德说，已批准试用的试剂盒目前只能用于SARS疑似病例的早期诊断和测试，但“还需进一步完善”。他表示，由于从病毒感染到机体产生抗体需要一定的时间，且产生抗体的强度也存在着个体差异，因此抗体检测试剂在应用中存在一定的局限性，检测结果仅供临床参考，最终的诊断还需要结合其他临床指征综合考虑。

　　另一种是4月19日北京基因组研究所研制的“酶联免疫吸附检测(酶联法)试剂盒”。它的自动化程度更高，通过一种名叫酶联（检测）仪的仪器，检测结果在一个半小时就能出来。

　　这种方法目前也是美国疾病控制中心(CDC)采用的主要检测手段。在5月8日的一次记者会上，CDC主任朱莉·格伯尔丁称，已向美国各州和地方实验室推广酶联法。采用这种方法，如果发病21天后检出阳性结果，即可确诊为SARS病人。

　　但是酶联法依然存在重大缺陷，它不能用于早期诊断，以中科院北京基因组研究所研制的酶联试剂盒为例，只有当发病时间超过10天以上，阳性检出率才能达到90%以上。

　　到目前为止，隔离留观仍是确诊SARS不可缺少的一个环节。传染病专家李兰娟说，许多科研机构研制出了SARS的快速诊断技术和试剂，但目前尚都处于实验室阶段，到临床使用还有很长的一段距离。

　　中国科学院院士、病毒学专家毛江森也表示，根据以往对付新发现病毒的经验，严格的隔离措施是防治SARS最有效的办法。他说，由于SARS是由新出现的冠状病毒引起的，短期内难以找到特效的预防方法，相关试剂的研究也需要一个相当长的过程，因此严格执行“早报告、早隔离”的措施显得尤为重要。

　　作为一种简易的检测方法，4月22日，深圳清华大学研究院研制成功一秒钟时间内测出人体温度的红外快速测温仪，该产品随即在机场、车站、饭店等公共场所广为应用。

　　临床：创新疗法

　　SARS并非绝症，许多患有SARS的病人都已经康复出院，在死亡的病人中有一部分其实是因为年老体衰或伴发其他严重并发症，引起MODS(多器官衰竭)或ARDS(成人急性呼吸衰竭)而死亡。

　　不过，医学界还没有找到针对冠状病毒的特效抗病毒药物，这使得在对SARS患者的治疗上显得十分被动。

　　5月7日，世界卫生组织（WHO）给出了SARS病死率(指所有病人中死于某个疾病的比例)的最新估算：14%-15%%。这个数字超出了WHO先前的估计。寻找更为有效的疗法，降低SARS病死率，也因此显得更加迫切。

　　目前，在临床治疗上，国内主要采用中国工程院院士、广州呼吸疾病研究所所长钟南山等人在临床中摸索出来的一些创新疗法，取得较好效果。

　　广东钟南山和香港沈祖尧等专家，在对抗SARS的几个月临床中，大胆而适时、适度地使用皮质激素，尽量以氧气面罩代替插喉，以减少创伤，后期运用免疫球蛋白和一些抗风湿的新药等等方法，这些创新和探索都收到了明显的效果，广州SARS住院病人平均住院日为17天，出院率92.1％，死亡率为3.5％，而香港的SARS死亡率也由6％降为5.4％。

　　钟南山的经验是，医生的治疗措施一定要果断，该插管通气就插管通气，不能有任何犹豫。对高热超过3天、胸片显示病情进行性加重等重症患者，要及时使用糖皮质激素（广州的重症患者平均使用17.3天），先抑制住肺纤维化，再控制继发感染。

　　大剂量使用皮质激素有一定的副作用。一方面它能改善病人的缺氧状态，防止肺部纤维化；另外一方面，如果用的时间长，会引发双重感染。钟南山说，这个方法并非十全十美，但是很有效。

　　值得一提的是，广州和香港的经验表明，中西医结合治疗效果更好，特别是在恢复期阶段起的作用较大。广州中医药大学附属第一医院收治的33名SARS患者，在采用中西医结合治疗后，退烧的速度以及治愈的速度要明显快于没有同时使用中药治疗的病人。该院共有800多个床位，1000多名医务人员，由于在防范措施中使用了中药预防，也没有一例医务人员感染上SARS。同时，香港的医院现在也已经开始重视使用中药配合西医治疗。

　　临床治疗的另一个创新是恢复期血清疗法。解放军302医院姜素椿教授因抢救SARS患者被不幸感染以后，于3月22日亲身试验了恢复期血清疗法，即注射SARS恢复期患者的血清来进行治疗。在配合其他药物治疗后，这位72岁的老人很快康复了。

　　香港中文大学医学院则从3月底对恢复期血清疗法开始进一步试验。到5月初，研究人员对外宣称，经过21天观察，20名患者暂时无人死亡，而对照组的20名患者则有3人死亡。

　　不过，研究人员表示，恢复期血清能否作为治疗SARS的一线药物，仍需要更详细的研究评估。

　　药物：全球搜寻总动员

　　对SARS特效药的寻找从疫情爆发之初就开始。科学家一边加紧对病毒的研究，一边在现有的药物里筛选，希望找到直接抗病毒的药物。

　　3月份香港医管局就开始使用一种抗病毒RIBAVIRIN(利巴韦林病毒脞)，配以类固醇来治疗SARS，取得了一定临床效果。但很快发现，该治疗对一成左右患者不起什么作用。

　　4月初，香港玛丽医院又开始试用“免疫球蛋白M”药物，也收到了初步成效。

　　4月24日，中国在预防SARS的新药上取得突破，重组人干扰素α-2b喷雾剂获国家食品药品监督管理局批准进入临床。而5月初，美国有关实验室才宣布发现干扰素这一天然蛋白质能够有效抑制SARS病毒。

　　由于SARS疫情十分严竣，国家食品药品监督管理局(SFDA)已经紧急批准了两种干扰素——军事医科院微生物流行病研究所的“重组人干扰素ω喷鼻剂”和北京远策生物公司的“重组人干扰素α-2b喷雾剂”，作为预防用药进入临床研究。　　

　　“重组人干扰素ω喷鼻剂”由军事医学科学院微生物流行病研究所陈薇研究员领衔研制，她对这个药很有信心：“我们军队系统的医护人员已经使用了几个月，包括我4岁的儿子，效果很好。”陈薇说，目前这个试剂是惟一做过试验，对SARS病毒有明显疗效的药物。

　　不过，中国工程院院士、北京大学医学部庄辉教授提醒说，这两种干扰素仅仅是批准作临床试验。只有经临床试验证实有效后，才能用于人群预防，目前尚不能寄予过高的期望。

　　在目前这种特殊情况下，国家食品药品监督管理局(SFDA)既要为防治SARS的新药物提供方便，又要保证药物的安全性和有效性，承受了极大的压力。而SFDA没有批准上述两种干扰素注射制品的治疗用途，而仅仅是批准其喷鼻剂(喷雾剂)的预防用途进行临床试验，大概也是一个折中的结果，因为注射制品的安全性和有效性更难保证。

　　与此同时，包括中国在内，世界各地的公立研究机构及私人制药公司还在积极寻找新的治疗药物，就连何大一教授也加入了抗击SARS的行列。5月11日，这位艾滋病“鸡尾酒疗法”的创始人与香港大学医学院科学家共同举行记者会，宣布正在联手寻找可阻止SARS病毒进入人体的抗病毒药物。

　　有报道称，美国陆军传染病研究所已经筛选出了两个可能的药物：β干扰素和半膀氨酸蛋白酶抑制剂，其中β干扰素更是被当作最有希望的候选。但是该研究所目前仅得到β干扰素的体外试验结果，而体外试验与体内试验结果可能会有很大差别，而且所需剂量是正常剂量的10倍。有关专家认为，现在就对这两种药物的作用进行判断，实在为时过早。

　　德国吕贝克大学生化研究所所长罗尔夫·希尔根费尔德教授与维尔茨堡大学的科学家约翰·齐布尔，借助于此前对一种可引起普通感冒但危害不大的名为“229Ｅ”的人体冠状病毒，以及另一种在猪体内引发传染性胃肠炎的病毒“ＴＧＥＶ”的研究成果，他们建立起了SARS病毒蛋白酶的模型，以期有效帮助SARS治疗药物的开发。

　　科学家解释说，蛋白酶对冠状病毒的复制起着重要的控制作用，因此对蛋白酶的研究也就成为研发治疗SARS药物的主攻方向之一。如果能有效抑制蛋白酶的活性，那么就可以阻止病毒在体内的传播。

　　据科学家对此模型进行的初步分析显示，一种正处于临床试验阶段的感冒药物“AG7088”经改进后可能适用于SARS治疗。导致SARS的冠状病毒和引发普通感冒的鼻病毒，两者的蛋白酶结构非常类似。初步的研究结果已经显示，目前正在进行临床试验以治疗鼻病毒引起的感冒的这种药物，经过改良后有望成为对抗SARS的有效药物。

　　现代信息技术为寻找SARS药物提供了前所未有的帮助。

　　旅美华人科学家、耶鲁大学医学院遗传学助理教授许田参与领导的Ｄ2ＯＬ网格计算项目，最近将SARS病毒列为运算目标之一，希望能集大量个人电脑之力形成一台虚拟的超级计算机，加速进行抗SARS药物的筛选。

　　许田说，以生物学为基础，通过互联网利用个人电脑的闲置时间来进行计算机筛药，是近几年才出现的一种研制药物的新方法。单独一台个人电脑的能力很微小，但许多电脑结合起来，就能形成非常强大的运算能力。他说，现在参与Ｄ2ＯＬ项目的5．5万台个人电脑，力量已超过10台最好的超级计算机。

　　据许田的介绍，现在Ｄ2ＯＬ项目已算出了几种比较有希望的抗SARS物质。上海市正在加紧建设进一步研究需要的动物实验室，实验室建成后，科学家将根据积累的运算结果在小鼠身上进行动物试验。

　　寻找治疗SARS的特异性药物，是一个比寻找特异性诊断方法艰巨得多的任务。而找到这种药物后，要证明其有效性和安全性，乃至组织规模生产，也还需要一定的时间。

　　疫苗：必要的几年等待

　　研制预防SARS病毒的疫苗可能需要更多的时间，因为科学家们接触SARS的时间只有短短数月，对SARS的致病机理仍然有许多不明之处等待解释。

　　4月底，上海某报称，上海科研人员保守估计，一种专门克制SARS的核酸疫苗一个月后可望研制成功，市民注射这种疫苗后，机体会主动产生全面免疫力，阻挡SARS侵入。

　　但这一报道很快遭到了专家的质疑和批评。一般说来，找到候选疫苗之后，只有通过严格的动物实验和三期人体临床试验之后，才能获准上市，而这一过程至少需要三到五年时间。当然，对SARS这个特殊的疾病，SFDA可能设立一些绿色通道，但证实疫苗有效性与安全性的程序绝不可少，否则的话，可能会带来另一场灾难。

　　荷兰Erasmus大学SARS研究专家奥斯特豪斯博士认为，最终疫苗的出台可能还要等上一年至几年的时间，还有一些专家认为目前无法预测。

　　据全国防治非典科技攻关组介绍，目前中国对于SARS疫苗的研制已经全面启动，国家财政在这一领域的资金投入已超过1亿元。

　　据了解，早在SARS病毒露头之初，国家“863”计划就开始资助其疫苗的研制。目前已有中国科学院、中国医科院、军事医科院以及军队院校等10余家单位参与攻关。

　　全国防治非典科技攻关组有关负责人指出，SARS疫苗在安全性上的要求远比治疗SARS的药物高，对人体必须完全没有副作用，因此不可能一蹴而就。所以社会各界不可对SARS疫苗的上市抱有过高期望。

　　令人稍感欣慰的是，在SARS疫苗的研制中，有值得令人乐观的地方。科学家此前已经开发出对预防动物冠状病毒感染有效的疫苗，这说明SARS疫苗是完全有可能开发出来的。

　　资料

　　SARS病毒现形记

　　2月18日 中国科学家宣布发现衣原体颗粒，认为它可能是SARS的罪魁。

　　3月17日 世界卫生组织组成9个国家11个（后来增加到13个）实验室组成的“全球实验室协作网”。

　　3月18日 SARS协作网络找到了一个可疑的病原体。该网络在德国的实验室宣布，在病人咽部采集的样本中发现了某种副粘病毒。

　　3月22日 香港袁国勇等专家发布港大病毒实验室的电镜发现冠状病毒样颗粒。美国从泰国病人标本得到的细胞病变产物中发现冠状病毒样颗粒、HMPV病毒PCR阳性结果。

　　3月22－24日 更多的实验室通过电镜和PCR方法检测到冠状病毒，德国实验室也获得病毒序列。

　　3月27－31日 继续进行猴子实验，香港和美国实验室分别证实正常人血清与新分离病毒为阴性反应。加拿大在病人标本中发现人类Meta病毒。

　　4月16日 世界卫生组织在日内瓦正式确认冠状病毒的一个变种是引起SARS的病原体。

　　5月23日 广东省深圳市疾病预防控制中心和香港大学宣布SARS病毒溯源研究获得重要进展：从6只果子狸标本和1只貉标本中分别分离到3株和1株SARS样病毒，经基因全序列测定，其中从果子狸标本中分离出的两株SARS样病毒与人类SARS病毒有99%以上同源性，可判断此种在野生动物中存在的SARS样病毒为使人类致病的SARS病毒的前期病毒。

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