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1918年：终结还是预言？
撰稿／赵艳燕
1918年不应被遗忘。作家阿尔弗雷德·罗斯比（Ａｌｆｒｅｄ Ｗ．Ｃｒｏｓｂｙ）在其《美国被遗忘的传染病：1918年流感》中写道：“在相同的历史时期内，没有一场疾病比这场浩劫夺走更多的生命。”
杰弗里·陶本伯格博士（Ｊｅｆｆｅｒｙ Ｔａｕｂｅｎｂｅｒｇｅｒ），美国军事病理研究所的病理学家，他最近揭开了1918年大流感病毒的8个基因片段。这一研究表明，1918年导致5000万人死亡的流感，可能是直接由某种动物传播到人类身上的，而且，该流感病毒的某些变异情况与肆虐亚洲的Ｈ5Ｎ1禽流感病毒变异状况十分相似。
这种比较结果意味着，Ｈ5Ｎ1可能已经具备了从禽鸟直接向人类传播的能力。
1918年的谜题
故事还要从1917年说起。
那年7月，美国宣布加入由英、法等国组成的协约国行列，向以德国、奥匈帝国为首的同盟国宣战。当美国军队在国内集结时，来自四面八方的士兵使流感病毒在军营中蔓延。当百万美国大军奔赴欧洲战场时，又把病毒带到了欧洲大陆。接着，流感又通过三个相距遥远的海军港口——非洲塞拉利昂的弗里敦、法国的布列斯特和美国的波士顿，迅速向四面八方扩散，六大洲无一幸免。
1918年，当第一次世界大战中残酷的堑壕战进入最后一年，流感开始夺走士兵的生命。在费城，无人认领的尸体散布数日，直到马拉的车穿过街道，呼唤活着的人带走他们死去的亲人。开普顿的人们倒空棺材，把还裹着毯子的尸体直接倒进大型坟墓。成千上万的美国士兵死在被称为“死亡之船”的运兵船上，没有任何方法阻止这幽灵般的“杀手”。
“如果这场传染病继续以成倍数增长，文明在数星期之内就会轻易瓦解。”美国公共卫生官员维克托·沃恩（Ｖｉｃｔｏｒ Ｖａｕｇｈｎ）写道。这就是1918年“西班牙流感”的恐怖威力。它可能感染了全世界30％的人口、夺走将近5000万到1亿人的生命。在病毒流行的24个星期里，死去的人数甚至超过24年里死于艾滋病的人数。
人们习惯把这次浩劫称为“西班牙流感”，但致命流感并非发生在西班牙。显然是由于新闻媒体报道了1918年5月西班牙爆发流感，才出现此误称。事实上，这种疾病在此之前早已在欧洲前线的敌对双方中蔓延开来，而且在那年的春天和初夏，就已经击垮了整师的军队。那以后，流感似乎开始消退。但是到了夏末，“西班牙流感”竟卷土重来，而且这一次袭击的大多数对象竟是青壮年。
通常易感染流感的人群是小孩和老人，但那年20到40岁是最薄弱的人群。患者病倒时会发烧，伴有剧烈头痛和关节疼痛，有些人两三天就死了，死者脸色呈紫色，且基本上是窒息而死。打开死者胸腔的医生非常震惊：正常的肺叶很轻，并富有弹性，但他们的肺却重得像浸透水的海绵一样，里面满是带血的液体。
科学家认为，原因很可能是“西班牙流感”不同于其他较弱的流感病毒，它能明显地引发人类免疫系统的过度反应。在免疫细胞撕碎被感染的组织试图消灭病毒后（这个过程被称为细胞激素风暴（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ）），接着血液和其他流体物质就携带着这些免疫细胞、灌入肺部，引发急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）。由于年轻人拥有较强的免疫系统，他们受到这种生理反应的几率就大大提高。
到底是什么让1918年流感这样致命？美国路易斯维尔大学的进化病毒学家保罗·埃瓦尔德（Ｐａｕｌ Ｅｗａｌｄ）认为，拥挤不堪、糟糕的卫生条件为“掠食者”般的病毒提供了进化的土壤。当时数以万计的部队像沙丁鱼般挤在运兵船上、长椅上和军事医院中，病毒很容易繁殖，并且迅速传播。军人病死后堆积成山的尸体，还能继续传播这种致命病毒，即使在死者睡过的病床上，病毒也能像野火般蔓延。
“地球上的每个人都把这种病毒吸入体内，其中有一半人生病。”美国军事病理研究所病理学家杰弗里·陶本伯格博士说。他很想搞清楚，到底是什么使这种流感具有如此强大的杀伤力。1990年代中期，陶本伯格和他的同事认识到，如果患者感染上流感很快就死去，死时肺部仍然活跃着大量病毒，那么从这些死者身上采集的样本，可能仍保存着当年病毒的基因痕迹。
2005年10月6日，陶本伯格博士终于如愿以偿。
魔盒打开之路
“因为1918年的流感病毒并非是人们所熟悉的病毒，所以没有对这种致命病原体进行分离提纯；结果人类没有办法去研究这种病毒。如今我们正在关注一场新的传染病，它很可能由蔓延在亚洲的Ｈ5Ｎ1型的流感病毒引起。所以，去了解1918年到底发生了什么，有了新一轮的紧迫性。”杰弗里·陶本伯格博士向《新民周刊》解释研究1918年流感病毒的良苦初衷。1918年的病毒学还处于萌芽期，直到1935年，人类才第一次分离提纯出病毒。
作为美国军事病理研究所的病理学家，陶本伯格领导的研究小组花了10年时间，完成了曾被众多专家认为的“不可能的任务”——成功破译了1918年流感病的8个基因片段。整个“追踪”过程就好比一场拼图游戏，充满了坎坷。
研究的最大困难是没有被感染人群的切片组织。但在美国军事病理研究所却有一个由林肯总统建立的尸体解剖储藏室。其中，储藏着两具死于1918年流感病毒士兵的尸体，一名士兵来自马萨诸塞州，另一名来自长岛。陶本伯格从尸体身上寻找切片组织，他把从肺部提取的切片组织浸泡在福尔马林中，然后用小块的蜡密封起来。虽然已有近80年没有人动过病毒，但病毒本身已有损坏或退化，必须要有新的受感染的人类样本。
一方有难，八方支援。陶本伯格最后从阿拉斯加永久冻土带的一具女尸中提取到了第三份样本。当时1918年流感袭击了她居住的小村庄，造成72名成年人死亡，仅5人幸存，死者被埋在永久冻土的大型坟墓中。一位名叫乔汉·哈尔丁（Ｊｏｈａｎ Ｈｕｌｔｉｎ）退休的病理学家帮助他获得了珍贵的肺组织切片。哈尔丁在报纸上读到陶本伯格的请求后，自费从旧金山的家里出发，来到这个妇女居住的村庄，千辛万苦得到村民允许后，挖开坟墓，从妇女的尸体中提取冰冻的肺组织，送往陶本伯格处。
陶本伯格博士和他的同事仔细提取、拼接病毒基因，陆续发布了他们和其他人过去对1918年流感的研究发现，但起先他们只发布了构成病毒的8个基因片段中的5个。构成病毒全长一半的最后的3个基因片段终于在10月6日英国《自然》杂志上发布。翌日，美国疾病控制中心科学家组成的研究小组在《科学》杂志上宣布，他们成功靠1918年的病毒基因序列复原了当年的致命“凶手”，而且还在老鼠身上进行测试。
研究显示，1918年的Ｈ1Ｎ1型流感病毒和其他人类感染的普通流感病毒的运行方式完全不同。它能深度感染老鼠的肺部、感染肺细胞，就好比通常不被流感病毒感染的细胞里衬着一团“气囊”。6天后，老鼠全部死亡。这种病毒会杀死老鼠，但人类流感病毒不会。“1918年的病毒的形成和1957、1968年不同，这就是我们努力去破译1918年病毒基因密码的原因。” 陶本伯格博士说。1918年的流感病毒不像1957年和1968年的流感病毒，后者是获得了几个禽流感病毒基因的人类流感病毒，但1918年的病毒可能完全是禽流感病毒转变而来。
复原后的1918年病毒的巨大杀伤力让科学家们开始担忧病毒泄漏或被恐怖分子滥用。陶本伯格对此并不担心，他向《新民周刊》坦言：“自1918年以来，1918年病毒‘后代’依然在蔓延，这些病毒种类是自20世纪70年代以来流感疫苗的一部分，现在人们已有了一定的防御Ｈ1Ｎ1型流感的能力。像1918年那样的病毒在今天造成流行病的几率很小。”
除此以外，科学家们还担心1918年的流感病毒蛋白质中的4400种氨基酸中只需有25到30种改变就能让病毒变成“杀手”。
陶本伯格和他的同事最后宣布的构成了病毒基因密码的3个基因片段，就是所谓的“聚化酶基因”，它能让病毒在寄主内不断复制，所以是造成传染病大流行的关键因素。如果去除这些致命基因，就能减低病毒的毒性。科学家们正在尝试重组病毒基因，密切关注哪些基因与毒性有直接关联。
同时，陶本伯格的研究小组已鉴别出一小部分氨基酸在聚化酶中的变化，他们还注意到某部分变化和现在自1997年在亚洲蔓延的Ｈ5Ｎ1高病原性禽流感的变化十分相似，这意味着Ｈ5Ｎ1型禽病毒可能已经具有直接传染给人类的能力。“我们正在试图模拟出禽流感适应人体的变异方式。”陶本伯格说。
虽然，陶本伯格领导的研究小组不断受到争议，但赞助这项研究的美国国立过敏和传染病研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）的安东尼·弗西（Ａｎｔｈｏｎｙ Ｓ． Ｆａｕｃｉ）博士说：“这是我们必须严肃对待的事情。负责生物安全的美国国家科学咨询董事会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｂｏａｒｄ）已经一致投票通过，‘这项研究的利大于邪恶势力会滥用的弊’。”
陶本伯格也强调了此项研究的重要性：“去了解不断增强的动物感染的流感种类、它们怎样适应人体的过程以及由此造成的传染病大流行是十分重要的。”
Ｇｅｎｂａｎｋ：世界流感基因库
如果说复原1918年病毒是开启了潘多拉魔盒的一个小口，那么建立世界流感基因库，就等于把盒盖完全敞开，等待我们的是福，还是祸？
当陶本伯格的论文在10月6日《自然》杂志发表的当天，马里兰大学生物信息和计算生物学的主管史蒂芬·沙伯（Ｓｔｅｖｅｎ Ｓａｌｚｂｅｒｇ）领导的研究小组发布了建立世界流感基因库的文章，此项目由美国国立过敏和传染病研究所和世界各地大学或研究所的病毒学家参与合作，其中包括解密1918年流感病毒的陶本伯格。
文章表明，流感病毒基因组在不断进化，而且提出了监测流感病毒的新策略。“我们从美国、新西兰和澳大利亚的中心直接得到流感样本，这些样本直接送往马里兰。我们正努力让亚洲的医学中心提交他们的样本。样本包括人类患的流感和禽流感，但现在大部分的工作还是针对人类的。我们设计了一种新的更有效的方法对这些流感样本进行排序，大约收到样本后的5天内，就能完成对流感病毒基因组的排序。然后，我们把这些序列存储在公共数据库‘基因银行’（Ｇｅｎｂａｎｋ），此数据库和欧洲、日本的类似数据库共享资料。所有数据都能不受任何限制，供所有人使用。”沙伯向《新民周刊》解释他们的具体工作。
流感病毒每年变异，导致疫苗失效，需不断选择新的病毒株来制备疫苗。如果病毒发生抗原性转变（ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ｓｈｉｆｔ），则人群对新病毒株缺乏免疫力，即导致全球大流行。发生在20世纪的3次流感大流行（1918年、1957年和1968年）死亡人数就达数千万。虽然1933年人类就分离出了第一株流感病毒，但对流感病毒是如何进化的还是不完全清楚。为更好地了解流感病毒的进化，在过去5个流感季节（1999－2004年），美国生物技术信息中心（ＮＣＢＩ）的科学家们测定了209株流感病毒的全部基因组序列（包括2821103个核苷酸），并对其基因组进行比较。
研究证明，一小群流感病毒株与另一株混合即出现新的优势病毒株。ＧｅｎＢａｎｋ已储存了所有研究报告。“所有的流感样本的时间跨度是从近期到10年不等，有些可能更早。”沙伯介绍说。
当问起发布流感病毒基因序列是否会受到官方限制时，沙伯回答道：“我们现在还没有遇到任何生化防卫方面的障碍。说服流感研究者们共享他们的研究成果是我们最大的障碍。”
其实，储存流感病毒基因序列只是Ｇｅｎｂａｎｋ的一小部分任务。ＧｅｎＢａｎｋ是由美国生物技术信息中心（ＮＣＢＩ）于1982年建立并维护的，被称为世界上的权威序列数据库。它包含所有已知的核苷酸及蛋白质序列以及与之相关的生物学信息和参考文献，
自1994年以来，沙伯改进了寻找人类基因的程序。随后的几年里，ＮＣＢＩ的专家又研发出几个新的程序。其中的一个是与更为详尽的背景信息相整合，进行基因预测。ＧｅｎＢａｎｋ发展极为迅速，仅1995年一年里增加的序列数据量，即超过以往14年的累加数目。1995年的版本含有492483个不同的序列，总长度超过353713490个碱基。其中54％是人Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ的序列，此外还包括线虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ、酵母 Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、小家鼠（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ等15500种生物的ＤＮＡ序列。
提起现在不断蔓延的禽流感，沙伯认为防御现在禽流感最重要的步骤是：一要监测禽流感的爆发，并且很快测试出流感病毒是否为Ｈ5Ｎ1型，同时关注它们是否还在变异；二要努力发展比我们现在更快的制造新疫苗的能力。
“我们对流感病毒基因组的排序工程就是第一个步骤的一部分，我们正在尽力做我们所能做的一切。要密切关注如今患流感的人群，这样如果病毒造成新的传染病，我们就会有所准备去回击。”沙伯说。
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