中国科学家在白血病治疗方法上取得世界性突破

新的移植技术将成为白血病患者的救星。

黄晓军

　　中国科学家在白血病治疗方法上取得世界性突破 解决了供体来源问题

　　父母为了给白血病孩子找到能够配对的骨髓，再生一个孩子。这种揪心的故事在白血病患者中很常见。对众多白血病患者来说，找不到完全配对的骨髓，就是死路一条。过去15年间，北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军一直在做的一件事情是，就算骨髓干细胞不是100%相合，也能让患者接受移植。如今，这种“人人有供体”的单倍型移植技术已成熟，其成功率达到70%，与全相合骨髓移植成功率相当。这项技术也被国际医学界视作白血病治疗方法上的世界性突破。近日，世界骨髓移植领域的权威学术期刊——美国的《Blood Marrow Transplant》也正式将中国的这套治疗白血病的方法称为“北京方案”。这也意味着，长期以来困扰白血病患者的供体来源问题终于得到解决，白血病，不再是不治之症。

　　文、图 广州日报记者肖欢欢

　　白血病对大家来说并不陌生，死亡率占儿童恶性疾病死亡率的第一位，成人恶性疾病死亡率第六位。治疗白血病的最有效方法就是进行造血干细胞移植也就是骨髓移植。

　　八成白血病患者

　　找不到骨髓干细胞

　　但骨髓移植要求很严，受者和供者的人类白细胞抗原（HLA）要全相合。全相合的骨髓来源，即使发生在同胞的兄妹当中，概率只有25%；通过骨髓库去搜索，全相合的概率约11%，由于独生子女政策，供体来源的问题就更加突出。

　　北京大学血液病研究所主任医师许兰平介绍说，父母和子女之间均为HLA半相合；配对完全吻合的几率，只有双胞胎才是100%，兄弟姐妹之间全相合的几率为25%，半相合几率为50%，还存在25%完全不合的可能。没有血缘关系的人群，全相合概率只有十万分之一。

　　中华骨髓库数据显示，到2015年9月30日，总计有48732名患者申请查询，最终实施捐献的仅5203例，不足11%。黄晓军估计，中国有超过80%以上患者无法找到全相合骨髓干细胞来源。

　　从上个世纪末开始，世界各国都在进行半相合的骨髓移植的临床研究。当时的流行思路是去除T细胞的骨髓移植，因为T细胞会导致排异。但去T带来的问题是移植后的治愈率低（30%），复发率高以及高昂的费用。

　　叔姑姨舅的骨髓

　　配型不相合也能移植

　　1996年开始，黄晓军对T细胞的改造进行一系列的尝试。骨髓干细胞中的T细胞难以驯服，成为单倍型移植的最大障碍。T细胞犹如“双刃剑”——既会攻击患者体内的正常细胞，也能杀死肿瘤细胞，成为患者重建免疫的支点。黄晓军把T细胞比喻为“猛张飞”，“脾气虽然暴躁，但战斗力很强，得找到一个可以镇得住它的人并肩战斗”，能“镇得住”T细胞的，是一种叫做粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的药物。

　　转机出现在2000年，黄晓军首次发现G-CSF在人体内可以抑制T细胞排异功能。当时，一位白血病患者化疗后复发，也找不到合适的骨髓做配对，基本上已经被宣告死刑，如果不做移植，肯定活不过3个月；做了移植，或许还有一线希望。黄晓军当时老老实实地跟病人说，之前从来没做过，只能尝试一下，死马当活马医。因为这种单倍型移植之前只在动物身上试验过。

　　患者决定试试。最终，黄晓军的第一例不去T的单倍体移植成功了，该患者生存至今。2001年以后，单倍体移植开始在临床上获得推广应用。

　　2010年3月，河北的王女士10岁的儿子周明突然经常出现高烧，并且全身酸疼。周明之前曾出现贫血，血小板数量不足标准值的1/2，当时医院诊断说是骨髓增生异常综合征（MDS）。起初，王女士并未在意，但到了2010年年底，儿子的体重突然比半年前减少了10多斤，并且连走路都感到头晕，最严重的是关节痛，最终确诊为白血病。医生建议对周明进行诱导化疗，但仅仅进行了两个星期，周明就严重不适应，这个10岁男孩大量掉头发。医生告诉她，如果在半年时间内，周明找不到合适的骨髓配对做移植，他可能就会失去生命。王女士夫妇俩的骨髓检测后和儿子均不相合。她听说北大人民医院有种技术，就算骨髓不配对，也能移植。于是过来试试。

　　经过检测，王女士的骨髓与儿子的相合程度为50%。在经过两个月的抗感染治疗后，医院决定对周明进行骨髓移植。2011年年底，周明的骨髓移植手术取得成功。

　　七成移植成功

　　年轻男近亲捐骨髓最佳

　　周明并不是第一个因为半相合移植技术而获得新生的幸运儿。今年1~10月，黄晓军的团队为近600名白血病患者做了骨髓移植。这些供者，既非配型完全相合的一母同胞——几率只有25%左右，也不是在骨髓库大海捞针，而是配型吻合度不高于50%、选择范围更宽的其他亲属，比如父母子女，甚至堂表亲。这种配型不完全相合的半相合移植方法被称作单倍型移植。

　　半相合，就是白细胞抗原只有一条染色体上的HLA相合。它和全相合最大差异就在于拓展了供体来源。理论上，父母和子女之间的白细胞抗原至少都是半相合，所以，一个白血病患者只要有父母或儿女，就可以移植。这在以前是不可能进行的。如今，“北京方案”可以让患者人人有供体，骨髓来源这一世界性医学难题得到解决。

　　北京大学血液病研究所所长助理、主任医师张晓辉告诉记者，在中国400多万白血病患者中，每年约有5000例骨髓移植，一半使用的是单倍型移植。过去10年，有近2万人不再像“中彩票”一样寻找供体，获得新生。北京大学血液病研究所已成为全世界规模最大的异基因骨髓移植中心。这套治疗方法，在2015年10月，被世界骨髓移植领域的权威学术期刊——美国的《Blood Marrow Transplant》正式发文，称其为Beijing Protocol(北京方案)，在国内被超过50家医疗机构使用。而在意大利、以色列、韩国等几十个国家，都有医院在使用“北京方案”。“70%左右的单倍型移植患者都能长期生存，同全相合移植成功率相当。”黄晓军表示。

　　北京方案已经成熟，但是移植仍然需要配对。因为一个人可能有父母兄弟姐妹或者儿女多个供体来源，谁是最佳供体就成了影响移植后患者长期生存的关键问题。2014年，黄晓军在白血病课题上再度发力。课题组通过对全球最大宗（2010例）的单倍型移植系统研究，发现传统的HLA配型法是依据骨髓配型的相合程度进行选择，这种配型法存在缺陷，应摒弃，而应遵循以下原则：1.年轻、男性适合做供者。2.父亲较母亲更适合做供者。3.患者子女母亲较其兄弟姐妹适合做供者。4. 父亲较姐姐适合做供者。5.非母系遗传抗原不合同胞兄弟姐妹较父亲、非父亲系遗传抗原同胞适合做供者。这就是白血病单倍型移植的供体“优化选择原则”。

　　“优化选择原则”于2014年以封面焦点论文的形式发表在国际血液学领域的顶级学术期刊《Blood》上，德国Hangrintinger教授在《Blood》撰文评价：全球50%以上单倍体移植采用北京大学建立的体系，供者选择原则将使患者受益，这是白血病的骨髓移植方法上的革命。

　　告别“不治之症”

　　世界流行“北京方案”

　　“白血病是不治之症这个观念以后要改变了。”黄晓军不止一次在国际学术会议上强调。

　　“同世界各大知名的移植中心的数据作比对，我们可以很严谨地说，中国人原创的北京方案是目前世界上骨髓移植领域中疗效最好的移植方法。”黄晓军表示，2009年该体系被写进国际权威教科书《Thomas’Hematopoietic Cell Transplantation》并成为2011年和2014年版《Clinical Transplants》及美国骨髓移植学会教材；2013年，《Blood》发文证实该体系适用于西方人群。

　　从2011年开始，国际血液界开始用“北京方案”来称呼单倍体移植以及防移植后复发的骨髓移植模式。2013年黄晓军获“欧洲骨髓移植协会圣安东尼成就奖”及“第四届国际血液学大会杰出贡献奖”。

　　2014年，又获国家科技二等奖。如今，“北京方案”已经成为国际最主流的白血病移植方案。

　　血液病领域的学术期刊《New Engl J Med》评价说：“新方法使单倍体移植后复发防治成为可能，解决了移植中的重大技术难题。”

　　中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院血液学研究所执行所长陈赛娟也对“北京方案”给予高度评价。这一方案解决了长期以来困扰造血干细胞移植的供体来源问题，是白血病治疗方法上的一大突破。

　　北京某医院血液病专家昨天也告诉记者，当前困扰白血病治疗的两大问题，一是骨髓移植的供体来源问题，一是术后复发问题。

　　我国约有9成白血病患者因没有骨髓可以移植，很多人失去生命。他们医院目前也已使用“北京方案”来医治患者，2012年至今已为20多名患者进行半相合移植，均取得成功。“可以说，在攻克白血病的道路上迈出了突破性的一步，可以因此挽救几万白血病患者的生命”。

　　未来目标：

　　消灭骨髓移植

　　新成果出来，业界难免有质疑声。黄晓军早在2004年一个国内小型会议上就报出了单倍型造血干细胞移植58例的结果，当时同行们表面上不说什么，私下里却并未完全相信。到了2007年－2008年，黄晓军团队做单倍型造血干细胞移植案例的数量连续几年稳步增长，国内同行不信也不行了。

　　这个方案获得国际认可就更不容易了。“在2009年、2010年，我两次应美国MD安德森癌症中心，也就是当时全球最大的移植中心邀请，去作报告，报告作完，很多西方同行也有些怀疑：中国人的成果，可靠吗？但到了2011年，意大利使用我们的方法取得了成功，这个方法才慢慢获得西方的认可。”黄晓军表示，在学术上的新成果肯定会经历一个从质疑到求证的过程，这并不奇怪。

　　目前，单倍型移植的技术瓶颈有两个，一是植入不良。就是患者接受了骨髓移植以后，骨髓在患者体内不能按预期正常工作。二是移植物抗宿主病，大部分病人在移植后要经历强烈的排斥，最激烈的排斥也有可能在短时间内夺去病人的生命。但黄晓军的新型疗法将患者1年生存率由0%(传统化疗)提高到36%(免疫调节联合化疗)。

　　这种突破了供体局限的移植技术，必然对现有的骨髓库带来冲击。在中国，2013年以前，全相合移植占比最多，其次是来自骨髓库的全相合供体。而2014年的数据显示，单倍型移植已占全年移植病例的近50%。半相合供体已是位居第一的供体来源。

　　黄晓军表示，这还不是他的最终目标，他的终极目标是消灭骨髓移植。对于很多血液系统疾病来说，移植是目前唯一有效的治疗手段，但毕竟要冒风险。他的理想是找到那些影响移植效果甚至是引发血液疾病的靶细胞，通过细胞免疫治疗治愈患者。让今后包括白血病在内的血液疾病都不用再进行骨髓移植了。

　　白血病骨髓移植数字

　　我国白血病患者多达400余万人

　　不足11%的患者能找到配型的骨髓做移植

　　单倍型移植治疗白血病成功率优于化疗（77.5%比54.7%），也优于脐带血移植（73%比57%）

　　骨髓移植优先原则

　　1.年轻、男性适合做供者。

　　2.父亲较母亲更适合做供者。

　　3.患者子女母亲较其兄弟姐妹适合做供者。

　　4.父亲较姐姐适合做供者。